Mustafa ÇAKAR Hv.Tbp.Kd.Ütğm . İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi 2013 Ankara

1. YENİ TANI HİPERTANSİF BİREYLERDE ARTERYEL SERTLİK PARAMETRELERİ İLE ENDOTELYAL DİSFONKSİYON VE İNFLAMASYON BELİRTEÇLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİLERİN ARAŞTIRILMASI Mustafa ÇAKAR Hv.Tbp.Kd.Ütğm. İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi 2013 Ankara Danışman: Prof.Dr. Fatih BULUCU

2. Hipertansiyon • Hipertansiyon tüm dünyada gittikçe artan sıklığı nedeniyle bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. • Hipertansiyon sonucu oluşan komplikasyonlar ciddi morbiditeye ve sonuçta ölümlere yol açmaktadır. • PatenT2 çalışmasının sonuçlarına göre ülkemizde HT sıklığı toplamda %30,3, erkeklerde %28,4 ve kadınlarda da %32,3 olarak bulunmuştur. Türk Hipertansiyon Prevalans Çalışması PatenT2. Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012.

3. Arteryel Sertlik (stiffness) • Stiffness = katılık, sertlik, gerginlik • DAMAR SERTLİĞİ k = p / d p kuvvet d (delta): kuvvet etkisi altındaki sapma

4. Arteryel sertlik • Kardiyovasküler risk faktörlerinin damarlar üzerine olan etkisi konusunda birçok çalışma mevcuttur • Bu risk faktörlerinin büyük damarlarda yaptıkları yapısal değişiklikler sonucu bu damarların sertleştiği diğer bir tabirle "stiffness" e maruz kaldıkları, • Özellikle büyük damarlardaki "stiffness" çalışmaları ile bu sürecin direkt olarak kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi etkilediği bilinmektedir JulioA. Chirinos, Juan P. Zambrano, SimonChakko, AnilaVeerani, Alan Schob, Howard J. Willens,GuidoPerez, Armando J. MendezAorticPressureAugmentationPredictsAdversenCardiovascularEvents in PatientsWithEstablishedCoronaryArteryDisease .Hypertension. 2005;45:980-985 Arnett DK:ArterialStiffness a newcardiovascular risk factor. Am J Epidemiol 1994; 140: 669-82

5. Arteryel sertlik • Aorttaki sertliği inceleyen çoğu çalışmalarda, "stiffness" indeksi olarak invazif ya da noninvazif yolla ölçülen nabız dalga hızı (PWV=pulsewavevelocity) veya güçlendirme indeksi (Augmentationindex) kullanılmıştır. • Özellikle büyük damarlardaki "stiffness" çalışmaları ile bu sürecin direkt olarak kardiyovaskülermorbidite ve mortaliteyi etkilediği bulunmuştur. Asmar R Assessment of arterialdistensibilitybyautomaticpulsewavevelocitymeasurement. Validationandclinicalapplicationstudies. Hypertension 1995;26:485-90 JensNurnbergerr. Augmentationindex is associatedwithcardiovascular risk. Journal of Hypertension 2002, 20:2407–2414

6. ...arteryel sertlik ateroskleroz öncülüdür ve ateroskleroz için bir risk faktörüdür. ...nabız dalga hızı ve güçlendirme indeksi aterosklerozun yapısal değişiklikleri ile ilişkilidir Davies, J.I., Struthers, A.D.: J Hypertens 21:463-472; 2003

10. Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA) • Bir metilarjinintürevidir • Tüm insan hücrelerinin sitoplazmasındaki devamlı protein modifikasyon süreçlerinin bir yan ürünü • Endojen Nitrik Oksit Sentaz (NOS) inhibitörü • Lokal olarak NO sentezini engelleyerek vazospazm ve endotelyaldisfonksiyona neden olur • KDH, DM, erektildisfonksiyon ve bazı böbrek hastalıklarında rolü olabilir Erdem S, Unlu A. Asimetrik Dimetilarjinin Ve Klinik Önemi. Selçuk Tıp Derg. 2009;25(2):107–15.

11. C-Reaktif Protein • Akut faz reaktanı • PnömokokalC polisakkaridine bağlandığı için C-Reaktif Protein olarak adlandırılmış • 206 adet amino asitten oluşan bir polipeptid • En fazla karaciğerde sentezlenir • interlökin-6 (IL-6), interlökin-1 beta (IL- 1β) ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) gibi sitokinler CRP yapımını artıran en önemli faktörler Sarıkaya S, Erdem A. Kardiyovasküler Hastalıklarda CRP Yeri Ve Önemi. İzzet Baysal Tıp Fakültesi Dergisi. 2012;7(1-3):1–8.

12. C-Reaktif Protein • Sağlıklı bir bireyde altta yatan inflamatuvar hadise olmaması durumunda kan CRP düzeyi genellikle 1 mg/dl'nin altındadır • CRP düzeyi serumda 1000 kata kadar artabilmektedir, bu da özellikle ateşli hastalıklar, çeşitli inflamatuvar hadiseler (RA, SLE vb.) ve travma sonucunda gözlenmekte • CRP düzeyi karaciğer hastalıkları, otoimmun hastalıklar ve malignitelerde de yükselmektedir, ancak bu yükselişler daha düşük düzeylerdedir.

13. CRP-Endotelyalinflamasyon • Kalp damar hastalığı • AKS • hsCRP Ridker PM. Clinicalapplication of C-reactive protein forcardiovasculardiseasedetectionandprevention. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):363–9. Church TS, Barlow CE, Earnest CP, Kampert JB, Priest EL, Blair SN. Associationsbetweencardiorespiratoryfitnessand C-reactive protein in men. Arteriosclerosis, thrombosis, andvascularbiology. 2002 Nov 1;22(11):1869–76

14. Amaç Henüz yeni tanı almış hipertansif hastalarda endotelyaldisfonksiyon ve inflamasyona işaret eden bazı belirteçler ile arteryel sertlik parametreleri arasındaki ilişkilerin araştırılması

15. Materyal Metot • Çalışma için GATA Etik Kurulu’ndan 01.08.2012 tarih ve 1500-947 karar numarası ile onay alınmıştır. • Ağustos 2012-Mart 2013 arası toplam 101 hasta (61 kadın, 40 erkek) • Yeni tanı hipertansif • Hastaların kalp damar risk faktörleri (yaş, cinsiyet, aile hikayesi, sigara ve alkol kullanımları, ek hastalıkları) sorgulanarak kaydedildi. • Ayrıntılı fizik muayene yapıldı.

16. Materyal Metot • Tüm hastalar dünyaca kabul görmüş hipertansiyon kılavuzlarının önerileri doğrultusunda araştırıldı • Tüm hastaların kan basınçları, nabız dalga hızları, Gi ve santral aort basınçlarını içeren arteryel sertlik parametreleri ölçüldü

17. Dışlama kriterleri • İkincil hipertansiyon nedenlerine sahip olmak • DM (açlık glukozu > 126 mg/dl) • Daha önceden bilinen ek kalp damar hastalığı olanlar, geçirilmiş miyokard enfarktüsü, koroner arter hastalığı • Daha önceden bilinen serebrovasküler hastalığı olanlar • Daha önceden bilinen kronik böbrek hastalığı olanlar • Daha önceden bilinen periferik arter hastalığı olanlar • Daha önceden bilinen malign hastalığı olanlar • Morbidobezite • Akut enfeksiyon durumları, travma, ateşli hastalıklar • Hasta onayı olmaması

18. Kan Basıncı Ölçümü • KB ölçümü öncesinde hastanın son 30 dakika içerisinde sigara ya da kafeinli içecek almamış olmasına dikkat edildi. • En az 5 dakika oturur pozisyonda istirahatten sonra, sağ koldan, civalı manometre ile iki dakika aralıkla iki kez ölçüm yapıldı. • Korotkoff I ve V seslerine göre sistolik ve diyastolik kan basınçları belirlendi. Değer olarak iki ölçümün ortalaması alındı.

19. Arteryel Sertlik Ölçümü • Arteryelsertlik ölçümünde TensioMed (TensoMed Ltd., Budapeşte Macaristan) cihazı kullanıldı. • Hastalar en az 5 dakikalık dinlenme sonrası ve son 30 dakika içerisinde sigara ya da kafeinli içecek almamış olacak şekilde, ölçüm için ayrılmış sessiz bir odada dış uyaranlardan uzak duracak şekilde ve yatar pozisyonda ölçüm yapıldı. • Sistolik basınç, diyastolik basınç, ortalama KB, nabız sayısı, nabız basıncı, NDH, Gi ve SAB değerleri kaydedildi.

20. Tensiomed cihazı tarafından aterosklerotik hastalığa sahip bireyde ölçülen anormal nabız dalga analizi ve arteryel sertlik parametreleri.

21. Laboratuvar • Hastaların poliklinik değerlendirmeleri esnasında istenmiş olan serum glukoz, kreatinin, lipid ve elektrolit ölçümleri, bir gecelik açlıktan sonra sabah saatlerinde rutin tüplere alınan venöz kan örneklerinden 4000 devir/dakika`da 10 dakika santrifüje edilerek ayrılan serumda ölçüldü. • Hastalar polikliniğe peyderpey gelmekte ve çalışmaya uygun hastalar alınmakta olduğundan ölçümler farklı zamanlarda yapıldı.

22. Serumların Çalışılması • Hastaların ayrılan ve rutin laboratuvar tetkikinden arta kalan serum ve plazma örnekleri -80°’de (Sanyo -80°C Freezer MDF-U73VC) saklandı. • Kitlerin temininin ardından ADMA düzeylerinin ölçümleri tekrar çözülen serum örneklerinde ADMA (human) ELISA kit (Enzo Life Sciences, USA) kullanılarak yapıldı. • CRP düzeyleri serum örneklerinde C-Reactive Protein (CRP) ELISA Kit (Cell Biolabs, Inc, San Diego, USA) kullanılarak ölçüldü.

23. Serumların Çalışılması • Tüm hastalarda endotelyaldisfonksiyonun bir belirteci olarak serum asimetrik dimetilarginin (ADMA) • İnflamasyonun belirteci olarak C-reaktif protein (CRP) düzeyleri ölçüldü.

24. İstatistiksel analiz • Ham veriler Microsoft Excel ortamında toplandı. • Verilerin istatistiksel değerlendirmeleri mikroişlemci yardımı ile ticari istatistik yazılımı (SPSS ver. 15.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, ABD) kullanılarak yapıldı. • İstatistiki değerlendirmede iki gurup arası farkların karşılaştırılmasında Mann-Whitney U ve bağımsız örneklem T testleri kullanıldı.

25. İstatistiksel analiz • Değişkenler arası korelasyonların saptanmasında normal dağılımlı değişkenlerde Pearson, diğerlerinde Spearman korelasyon analizi uygulandı. • Her bir değişkenin diğerleri üzerindeki izole etkisini değerlendirmek için ANOVA testi uygulandı. • Değişkenler arası formülasyonların elde edilmesi amacıyla lineer regresyon analizi yapıldı. • Grafik ve tablo çizimleri için SPSS ve Microsoft Office 2010 Excel grafik araçlarından yararlanıldı.

26. Bulgular

32. Kadın hasta grubu Regresyon analizi Gi = 9,7 x ADMA + 20,16

35. Tartışma • Çalışmamızda literatürde de bildirildiği gibi arteryelsertlik parametrelerinden NDH, Gi ve SAB hasta yaşı, sistolik ve diyastolik kan basınçları, ortalama arteryel KB ve nabız basınçları ile pozitif yönde anlamlı ilişkili bulundu. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, et al. Prognosticvalue of aorticpulsewavevelocity as index of arterialstiffness in the general population. Circulation. 2006 Feb 7;113(5):664–70.

36. Tartışma • Kadınlarda güçlendirme indeksinin anlamlı şekilde yüksek olduğu saptandı. • Daha önce yapılan çalışmalarda kadınlarda Gi değerlerinin daha yüksek çıkmasının kadınlarda ortalama boy uzunluğunun daha az olmasına bağlı olduğu ifade edilmiştir • Tüm gurupta Gi ile ADMA arasında zayıf kuvvette ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu, bu ilişkinin kadınlarda daha kuvvetli olduğu görüldü • Bu bulgu endoteldisfonksiyonu ve kalp damar hastalığı risk göstergesi olarak arteryel sertlik parametrelerinin, özellikle de güçlendirme indeksinin rolüne dair yeni kanıtlar ortaya koymaktadır. London GM, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, Stimpel M. Influence of sex on arterialhemodynamicsandbloodpressure. Role of body height. Hypertension. 1995 Sep;26(3):514–9.

37. Tartışma • CRP’ninKDH risk göstergesi olduğu birçok çalışmada saptanmıştır. • Bu açıdan bakıldığında CRP düzeyleri ile ED’nu ve ileri dönem KDH riskini yansıtmada altın standart olarak ifade edilen arteryel sertlik ölçümlerinin birbiri ile ilişkili olması beklenebilirdi. • Ancak biz çalışmamızda böyle bir ilişki ortaya koyamadık. • hsCRP? Ridker PM. Clinicalapplication of C-reactive protein forcardiovasculardiseasedetectionandprevention. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):363–9.

38. Tartışma • Çalışmamızda önceki literatür verileri ile uyumlu şekilde erkek hasta gurubunda sigara içiciliğinin NDH’nı anlamlı şekilde artırdığını saptadık. • Alkol almakta olan yeni tanı hipertansif hasta gurubumuzda yaptığımız değerlendirmede bu hastaların anlamlı şekilde daha yüksek ADMA düzeylerine sahip olduklarını gördük. • Literatür verilerine bakılacak olursa yükselmiş homosistein seviyelerinin yüksek ADMA seviyelerine neden olduğu çıkarımı yapılabilir Bleich S, Bleich K, Kropp S, Bittermann HJ, Degner D, Sperling W, et al. Moderatealcoholconsumption in socialdrinkersraisesplasmahomocysteinelevels: a contradictiontothe “French Paradox”? Alcoholandalcoholism (Oxford, Oxfordshire). 36(3):189–92.

39. Çalışmamızın Sınırlılıkları • Hasta sayısı • CRP yerine hsCRP • Yeni tanılı hipertansif hasta kavramı • Sağlam kontrol gurubu olmaması • Kadın hasta gurubumuzun premenopozal ve postmenapozal olarak iki alt gurup halinde ayrı ayrı incelenmemesi

40. Sonuç • Çalışmamızdaki hasta gurubunda ADMA seviyeleri Gi ile anlamlı düzeyde korele görünmektedir. Kadın hasta gurubunda bu ilişki daha güçlüdür. Bu da ED ve KDH risk göstergesi olarak arteryel sertlik parametrelerinin rolüne dair yeni kanıtlar ortaya koymaktadır. • Çalışmamız benzer çalışmalarla karşılaştırıldığında, cinsiyetler arasında sistolik ve diyastolik kan basınçları açısından istatistiksel anlamlı farklılık bulunmamasına rağmen, kadın hasta gurubunda Gi seviyeleri daha yüksek saptanmıştır. Bu bulgu daha önceki çalışmalarda ifade edilen ve çalışmamızdaki verilerle de desteklenen Gi-boy ilişkisinden kaynaklı gibi görünmektedir.

41. Sonuç • Verilerimiz daha önceden bildirilmiş olan yaş, sistolik ve diyastolik KB değerleri ile arteryel sertlik parametreleri arasındaki ilişkileri cinsiyetten bağımsız olarak destekler niteliktedir. • Sigara içen erkek hastalarda NDH’da anlamlı bir artış ortaya çıkmaktadır. • Çalışmamızda CRP düzeyleri arteryel sertlik parametreleri ile ilişkili bulunmamıştır.

42. Sonuç • Çalışmamızdaki kadın hasta gurubunda CRP düzeyleri erkek hasta gurubuna göre anlamlı şekilde daha yüksek saptanmıştır. Bu durum rastlantısal bir sonuç olarak değerlendirilmiştir. • Hasta sayısının az olması ve kadın hasta gurubunun alt guruplar halinde premenopozal ve postmenapozal olarak ayrı ayrı incelenmemesi nedeniyle cinsiyet hormonlarının arteryel sertlik parametreleri üzerine etkisi çalışmamızda tam olarak ortaya konulamamıştır. Bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

43. Teşekkür ederim.