Development of Innovative Multi-Target Pain Reliever: Preclinical and Human Phase I Studies

1. Új, több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. vizsgálatok K+F versenyképességi és kiválósági együttműködések GINOP-2.2.1-15-2016-00020 TOXI-COOP Toxikológiai Kutató Központ Zrt. PTE & AdWare Research Kft. 2016-2020 Helyes Zsuzsanna, Mátyus Péter & Hirka Gábor PTE Innovációs Nap 2016. szeptember 19.

2. Toxicological Research Center

3. Resources • 108 employees • 2,500m2 of state-of-the-art laboratories • 54 air-conditioned animal rooms

4. GLP Certification

5. Business sectors By countries By industries

6. Acute toxicology • Acute oral toxicity • Fixed dose OECD 420 • Acute toxic class procedure OECD 423 • Up and down procedure OECD 425 • Acute dermal toxicity • OECD 402 • Acute inhalation toxicity • OECD 403 • Skin irritation / corrosion • In vivo in rabbits OECD 404 • In vitro OECD 431, OECD 439 • Eye irritation / corrosion • In vivo in rabbits OECD 405 • In vitro methodOECD 438 • Skin sensitisation • In vivo in guinea pigs OECD 406 • LLNAOECD 429

7. Repeated dose toxicology • Subacute / subchronic toxicity studies • 28-days repeated dose OECD 407, OECD 410 • 90-days repeated dose OECD 408, OECD 409, OECD 411 • Combined repeated dose / reproduction study OECD 422 • Chronic / carcinogenicity studies • Carcinogenicity study OECD 451 • Chronic toxicity study OECD 452 • Combined chronic toxicity / carcinogenicity study OECD 453

8. Repeated dose toxicology • Reproduction / developmental toxicity • Reproduction / developmental screeningtestOECD 421 • Prenatal developmental toxicity study OECD 414 • One-generation reproduction toxicity studyOECD 415 • Extended one-generation reproductivetoxicitystudyOECD 443 • Two-generation reproduction toxicity studyOECD 416

9. Safety Pharmacology Testing • ICH S7A and S7B guidelines for the conduct of safety pharmacology evaluations recommend a core battery of studies on three vital organ systems (cardiovascular, respiratory and central nervous system) to assess the potential risks of novel pharmaceuticals for human use. • Toxi-Coop is capable of performing the required ICH core battery studies, containing the following measurements  after single or repeated exposure: • Respiratory system • Cardiovascular system • Central nervous system (CNS)

10. Genetic toxicity • Bacterial reverse mutation • AMES test OECD 471 Chromosome aberration • In vitro mammalian cell cytogenetic test OECD 473 • In vivo bone marrow chromosomeaberrationOECD 475 • In vitro gene mutation • HPRT cells OECD 476 • Mouse lymphoma cellsOECD 490 • Micronucleus assay • In vivo in mouse OECD 474 • In vitro OECD 487 • Comet assay • In vitro and in vivo OECD 489

11. Endocrine disruptor activity testing • OECD FW level 2 • Xenoscreen YES assay (ER Binding) • Xenoscreen YAS assay (AR binding) • H295 steroidogenesis assay OECD 456 • Aromatase assay OPPTS 890.1200 • OECD FW level 3 • Uterotrophic bioassay in rodents OECD 440 • Hersberger bioassay OECD 441 • Optional: T3 / T4 serum levels and thyroid histopathology • OECD FW level 4 • Enhanced OECD 407 • Enhanced OECD 415, 416

12. ADME Studies Overview • ADME studies with non-labeled and radio-labeled items • In vitro • In vivo • Bioanalytical method development, validation • Bioanalytical supportfor in vitro assays, pharmacokinetic, toxicokinetic and clinical studies • Formulation analytics

13. In-house support • Pathology • Histopathology • Clinical pathology • Bioanalytics • Analytical chemistry • Formulation analytics • Dispensary • Project management • Archive • Quality assurance / Quality control

14. Ecotoxicology • Microbial ecotoxicology • Activated sludge, respiration inhibition Test OECD 209 • Aquatic ecotoxicology • Acute toxicity to fish OECD 203 • Prolonged toxicity to fish OECD 204 • Chronic toxicity test on juvenile fishOECD 215 • Fish early life stage toxicity test OECD 210 • Bioconcentration in fish OECD 305 • Daphnia acute immobilisationOECD 202 • Daphnia reproduction OECD 211 • Effects on algal growth OECD 201 • EffectsonLemnasp. OECD 221 • EffectsonMyriophyllumsp. OECD 239 • Effects on sediment dwelling organisms, Chyronomus ssp.OECD 235 (undervalidation) • Microcosm study

15. Terrestrial ecotoxicology • Effects on bees • Acute oral and contact toxicity OECD 213, OECD 214 • Residue test • Bee broodfeedingstudy (Ooment et al) • Tunnel test EPPO 170 • Chronictoxicity • Larvaltoxicity OECD 237 (undervalidation) • Effects on arthropods other than bees • Laboratory and extended trial on parasitic wasp (Aphidius ropalosiphi) • Laboratoryand extended trial on green lacewing (Chrysoperla carnea) • Laboratory and extendedtrial on predatory mite (Typhlodromus pyri) • Effects on earthworms and other soil non-target macro-organisms • Earthworm acute toxicity OECD 207 • Earthworm reproduction testOECD 222 • Hypoaspisaculeiferreproduction test OECD 226 • Collembolan reproduction testOECD 232

16. Fate and Behavior in the Environment • Route and rate of degradation • Adsorption-desorption using batch equilibrium OECD 106 • Abiotic degradation in water (Hydrolysis; OECD 111) • Aerobic and anaerobic transformation in soil OECD 307 • Ready biodegradability OECD 301C (MITI) • Readybiodegradability OECD 301D (closedbottle) • Readybiodegradability OECD 301B (CO2evolution, undervalidation)

19. Azonosító: GINOP-2.2.1.-15-2016-00020 • Tárgy: Több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. Vizsgálatok • Kezdő időpont: 2016.06.20 • Befejezés tervezett időpontja: 2020. 06.19 • Projekt összköltsége: 1 398 214 395 HUF • Támogatás összege: 1 123 912 395 HUF • Támogatás intenzitása: 80,38%

20. Projekt célja • Igazolni a szabadalom tárgyát képező, több támadáspontú SZ-1287 fájdalomcsillapító hatású vegyület előnyös hatását neuropátiás és gyulladásos fájdalom modelleken, valamint biztonságosságát preklinikai GLP vizsgálatokban • Humán Fázis I. vizsgálat elvégzése

21. A projekt mérföldkövei, tervezett eredmények 1. 2016.06.19 2. 2020.06.19 • szintézis -SZ-1287+3 potenciálisan aktív metabolit analitika, és stabilitás vizsgálatok dokumentációja • formulázás – technológiai leiratok és stabilitási adatok dokumentációja • kinetikai és toxikológiai vizsgálatok dokumentációja • pre-klinikai dosszié elkészítése és benyújtása az OÉGYI-hoz • Fázis I. klinikai vizsgálatok lezárása, dokumentáció elkészítése, OÉGYI-hoz benyújtása • A vegyület egyéb hatásmechanizmusainak feltérképezése, melyek fontos információkat szolgáltatnak a későbbi Humán II. vizsgálatokhoz. Pontos indikációs területek és célcsoportok meghatározása

22. Köszönöm a megtisztelő figyelmet!