Le HIV M1 Virologie 2006 Pascal Poignard

1. Le HIVM1 Virologie 2006 Pascal Poignard

2. HIV/AIDS: The Problem • HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history: 25 millions death since 1981 • 40 MILLLIONS INFECTED, 25 MILLIONS in AFRICA • Current rates:14000/ DAY, 1/6 SECONDS

3. Estimations mondiales à fin 2005Enfants et adultes • Personnes vivant avec le VIH • Nouveaux cas d’infection à VIH en 2005 • Décès dus au SIDA en 2005 40 millions 4 millions 3 millions

4. Environ 14 000 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2005 • Plus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyen • Près de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans • Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont: • près de 50% chez les femmes • 50% environ chez les 15–24 ans

5. Prévalence du VIH en % chez l’adulte (15‒49) Estimation du nombre de personnes vivant avec le VIH et de la prévalence de l’infection (%) parmi les adultes L’épidémie mondiale de VIH, 1990‒2005* L’épidémie de VIH en Afrique subsaharienne, 1985‒2005* Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) Prévalence du VIH en % chez l’adulte (15‒49) Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) Prévalence du VIH en % chez l’adulte (15‒49) 50 5,0 30 15,0 12,5 25 40 4,0 20 10,0 30 3,0 7,5 15 20 2,0 5,0 10 10 1,0 2,5 5 0 0,0 0 0,0 1990 1995 2000 2005 1985 1990 1995 2000 2005 Nombre de personnes vivant avec le VIH Cette barre indique la fourchette autour de la valeur estimée. *Bien que les taux de prévalence en Afrique subsaharienne se soient stabilisés, le nombre réel de personnes infectées continue de progresser du fait de la croissance de la population. Appliquer le même taux de prévalence à une population croissante ne peut donner qu’un nombre croissant de personnes vivant avec le HIV.

6. Vue d’ensemble de l’infection à VIH à l’échelle mondiale 38,6 millions de personnes [33,4‒46,0 millions] vivant avec le VIH, 2005

7. 2005 2003 24,5 millions [21,6‒27,4 millions] 6,2 [5,5‒7,0] 440 000 [250 000‒720 000] 0,2 [0,1‒0,3] 8,3 millions [5,7‒12,5 millions] 0,4 [0,2‒0,6] 78 000 [48 000‒170 000] 0,3 [0,2‒0,7] 1,6 million [1,2‒2,4 millions] 0,5 [0,4‒0,7] 330 000 [240 000‒420 000] 1,5 [1,1‒2,0] 1,5 million [1,0‒2,3 millions] 0,6 [0,4‒1,0] 2,0 millions [1,4‒2,9 millions] 0,5 [0,3‒0,6] 38,6 millions [33,4‒46,0 millions] 1,0 [0,8‒1,2] VIH et SIDA : Statistiques et caractéristiques régionales, 2005 REGIONS Adultes (15+) et enfants vivant avec le VIH Nouveaux cas d’infection à VIH chez les adultes (15+) et les enfants Prévalence chez les adultes (15-49) (%) Décès dus au SIDA chez l’enfant et l’adulte (15+) 2003 2005 2003 2005 2005 2003 Afrique subsaharienne 2,7 millions [2,3‒3,1 millions] 2,6 millions [2,3‒3,0 millions] 6,1 [5,4‒6,8] 2,0 millions [1,7‒2,3 millions] 1,9 million [1,7‒2,3 millions] 23,5 millions [20,8‒26,3 millions] Afrique du Nord & Moyen-Orient 64 000 [38 000‒210 000] 54 000 [31 000‒150 000] 0,2 [0,1‒0,4] 37 000 [20 000‒62 000] 34 000 [18 000‒57 000] 380 000 [220 000‒620 000] Asie 930 000 [620 000‒2,4 millions] 860 000 [560 000‒2,3 millions] 0,4 [0,3‒0,6] 600 000 [400 000‒850 000] 500 000 [340 000‒710 000] 7,6 millions [5,2‒11,3 millions] Océanie 66 000 [41 000‒140 000] 7200 [3500‒55 000] 9000 [4300-69 000] 0,3 [0,2‒0,8] 3400 [1900‒5500] 2300 [1300‒3600] Amérique latine 1,4 million [1,1‒2,0 millions] 140 000 [100 000‒420 000] 130 000 [95 000‒310 000] 0,5 [0,4‒1,2] 59 000 [47 000‒76 000] 51 000 [40 000‒67 000] Caraïbes 310 000 [230 000‒400 000] 37 000 [26 000‒54 000] 34 000 [24 000‒47 000] 1,6 [1,1‒2,2] 27 000 [19 000‒36 000] 28 000 [19 000‒38 000] Europe orientale & Asie centrale 1,1 million [790 000‒1,7 million] 220 000 [150 000‒650 000] 160 000 [110 000‒440 000] 0,8 [0,6‒1,4] 53 000 [36 000‒75 000] 28 000 [19 000‒39 000] Amérique du Nord, Europe occidentale et centrale 1,8 million [1,3‒2,7 millions] 65 000 [52 000‒98 000] 65 000 [52 000‒98 000] 0,5 [0,4‒0,7] 30 000 [24 000‒45 000] 30 000 [24 000‒45 000] TOTAL 4,1 millions [3,4‒6,2 millions] 3,9 millions [3,3‒5,8 millions] 1,0 [0,9‒1,2] 2,8 millions [2,4‒3,3 millions] 2,6 millions [2,2‒3,1 millions] 36,2 millions [31,4‒42,9 millions]

8. Prévalence du VIH chez les femmes enceintes reçues dans des servicesde soins prénatals, en Afrique subsaharienne, 1997/98‒2004 Afrique Australe Afrique de l’Est 50 20 Swaziland République-Unie de Tanzanie 40 15 Zimbabwe 30 Ethiopie 10 Prévalence médiane du VIH (%) Prévalence médiane du VIH (%) 20 Kenya Afrique du Sud Mozambique 5 10 0 0 1997‒ 1998 1999‒ 2000 2001 2002 2003 2004 1997‒ 1998 1999‒ 2000 2001 2002 2003 2004 Afrique de l’Ouest 20 15 Note: Analyse limitée à des sites de surveillance cohérents pour tous les pays, excepté pour l’Afrique du sud (provinces) et pour le Swaziland (régions). 10 Côte d'Ivoire Prévalence médiane du VIH (%) Burkina Faso 5 Ghana Sénégal 0 1997‒ 1998 1999‒ 2000 2001 2002 2003 2004 Sources: Ministère de la Santé (Mozambique); Département de la Santé (Afrique du Sud); Ministère de la Santé et des Affaires sociales (Swaziland); Ministère de la Santé et du Bien Etre de l’Enfant (Zimbabwe); Adapté de Asamoah-Odei, et al. HIV prevalence and trends in sub-Saharan Africa: no decline and large subregional differences. Lancet, 2004 (Ethiopie); Ministère de la Santé―Programme national de Lutte SIDA/MST (Kenya); Ministère de la Santé (République-Unie de Tanzanie); Conseil national de lutte contre le sida et les IST (Burkina Faso); Centre de Lutte et de Prévention des Maladies (CDC)—GAP—Côte d'Ivoire (Côte d'Ivoire); Services de Santé du Ghana (Ghana); Conseil National de Lutte Contre le SIDA (Sénégal).

10. Predicted life expectancy changes due to AIDS in some African countries Country Previous 2010 Angola 41.3 35.0 Botswana 74.4 26.7 Lesotho 67.2 36.5 Mozambique 42.5 27.1 Rwanda 54.7 38.7 South Africa 68.5 36.5 Zambia71.4 34.6 (av. age in years)

11. HIV est un Rétrovirus

12. FAMILLE DES RETROVIRIDAE Oncovirinaea (Virus Oncogènes) Group B Mouse mammary tumor virus MMTV Souris Group C Avian sarcoma virus ASV Poulet Murine leukemia virus MLV Souris Feline leukemia virus Félins Bovine leukemia virus Bovins Human T-cell leukemia virus-I HTLV I Homme Human T-cell leukemia virus-II HTLV II Group D Mason-Pfizer monkey virus MPMV Singe Spumavirinae Simian foamy virus SFV Singe Human foamy virus HFV Homme Feline syncytial virus FSV Félins Bovine syncytial virus BSV Bovins Lentivirinae(Virus Lents) Visna/maedi virus MVV/Visna Mouton Equine infectious anemia virus EIAV Cheval Caprine arthritis encephalitis virus CAEV Chèvre Simian immunodeficiency virus SIV Singe Human immunodeficiency virus-1 HIV-1 Homme Human immunodeficiency virus-2 HIV-2 Homme

13. Caractéristiques des Rétrovirus Virus à ARN (simple brin + non segmenté) Enveloppés (gp d’enveloppe) Transcription inverse de l’ARN viral en ADN double brin (transcriptase inverse ou RT) qui s’intègre dans le génome cellulaire (provirus) Organisation génomique: gag: matrice, capside, nucléoprotéines pol: RT et Intégrase env: SU et TM

14. SCHEMA SIMPLIFIE D’UNE PARTICULE RETROVIRALE Protéines de structure (Gag) génomeviral Membrane virale Glycoproteines d’enveloppe (Env) Protéines à activité enzymatique (Pol)

15. Morphologie des particules rétrovirales MMTV MLV ALV Type A MPMV BLV/HTLV HIV HFV

16. Caractéristiques des Rétrovirus • Une organisation génomique similaire: • gag (group antigen) • pol (polymerase) • env (envelope) Communs à tous les rétrovirus

17. Les étapes clés du cycle rétroviral Reconnaissance et fixation du virus au récepteur exprimé à la surface cellulaire Rôle de la glycoprotéine externe SU Fusion entre membrane virale et membrane cellulaire Rôle de la glycoproteine transmembranaire TM Décapsidation du génome ARN et Reverse Transcription Rôle de la protéine RT Transport du génome vers le noyau Passif pour les Oncovirus: nécessité de division cellulaire Actif pour les Lentivirus: s’intègrent en absence de division Intégration de l’ADN viral au génome cellulaire Rôle de la proteine IN Transcription du génome viral Traduction Assemblage et bourgeonnement des particules virales Rôle majeur des protéines Gag

18. Caractéristiques des Rétrovirus Transcriptase Inverse (RT, Reverse Transcriptase ) ARN + simple brin Intermédiaire ARN/ADN Dégradation matrice ARN Par activité RNaseH => ADN simple brin Synthèse 2ème brin ADN ADN double brin => Intégration au génome cellulaire: Integrase

19. HIV (Human Immunodeficiency Virus) = Un rétrovirus complexe appartenant à la famille des LENTIVIRUS

20. Origine Cercopithecus albogularis Chlorocebus aethiops Pan troglodytes Cercopithecus lhoesti Colobus guereza • SIVs are found naturally in African primates where they are not known to be associated with any disease. • Importantly, a number of divergent lineages or types of SIV have been identified.The general rule seems to be that each infected primate species has its own specific SIV. Cercocebus atys

23. Cycle de réplication

24. EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1 9 gènes/ORF

25. 15 protéines • 6 protéines de structure: MA, CA, NC, P6, gp120, gp41 • 6 protéines accessoires: tat, vif, vpu, vpr, rev, nef • 3 enzymes: protéase, reverse transcriptase, intégrase

26. HIV: 9 ORF, 15 protéines Bloque activité de APOBEC3G (enzyme cellulaire qui inhibe la réplication rétrovirale)

30. Structure

31. Structure Average size: 145nm 4900 Gag proteins Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteins HIV-1 core: 1000-1500 CA

32. gp120 gp41 Viral envelope

33. HIV-1 entry

34. HIV entry From Weiss C.D.

35. Cellules cibles du HIV • Lymphocytes T CD4+, helper • Monocytes, macrophages • Cellules dendritiques

36. Transmission du HIV • Virus fragile dans l’environnement (pas de transmission par cohabitation , salive, …) • Horizontale: par le sang, sexuelle • Verticale: mère a enfant (transplacentaire, accouchement, allaitement) • Virus libre / cellules infectées ? • Met en jeu DC au point d'entrée? Réplication au niveau des ganglions locaux puis dissémination.

37. Evolution naturelle de l’infection par HIV

38. Progression from HIV infection to AIDS • Time varies - several months to >12 years • Affected by - inocula type and amount of virus - strain and virulence of virus - overall health of host - other infections present - anti-HIV therapy - genetic disposition

39. Réponse immune

40. Réponse immune durant l’infection par le HIV-1

41. Echappement au système immunitaire Anticorps - Variabilité - Structure des gp d’enveloppe Cellules T CD8: Mutations épitope T Down régulation MHC classe I (Nef) -Latence / réservoirs -Effet sur la maturation des T CD8

42. Pathogenèse Déplétion en T CD4 qui conduit à l’immunodéficience: • Mécanisme direct: atteinte massive des CD4 mémoire lors de la primo-infection • Mécanisme indirect: augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, diminution des fonctions thymiques, hyperactivation du système immunitaire

43. Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes • amaigrissement • démence

44. Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes Hair leukoplakia (Latent EBV) CMV retinitis Kaposi’s sarcoma (KSHV) Mycobacteria avium complex

45. Diagnostic ELISA for HIV antibody Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity

46. Diagnostic Western Blot HIV-1 Western Blot • Lane1: Positive Control • Lane 2: Negative Control • Sample A: Negative • Sample B: Indeterminate • Sample C: Positive

47. Traitements de l’infection par le HIV • Inhibiteurs de la RT, nucléosidiques (AZT, ddC, ddI) et non-nucléosidiques (Nevirapine) • Inhibiteurs de la protéase (Saquinavir, Ritonavir, Indinavir…) • Inhibiteurs de l’entrée (T20, corécepteurs?) • Inhibiteurs de l’Intégrase? • Nécessité de cocktails

48. ? Vaccin du SIDA

49. Vaccin du SIDA: aux limites de l’immunité.Pourquoi?

50. Dans le cas de toutes les infections pour lesquelles un vaccin efficace existe, les sujets infectés lors d’une infection naturelle sont ensuite protégés en cas de nouveau contact avec le même pathogène. - Les vaccins copient la réponse immunitaire naturelle pour entrainer une protection. - On peut étudier l’origine de la protection