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FARMACOTERAPÉUTICA DE LA ANTICOAGULACIÓN

FARMACOTERAPÉUTICA DE LA ANTICOAGULACIÓN. Dra. Carmen juliana Pino Pinzón Farmacología Clínica. TEMARIO. Fisiología – Conceptos básicos. ANTICOAGULANTES PARENTERALES: Indirectos: Heparina. Heparinas de bajo peso molecular. Directos: Fondaparinox . ANTICOAGULANTES ORALES Warfarina .

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FARMACOTERAPÉUTICA DE LA ANTICOAGULACIÓN

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  1. FARMACOTERAPÉUTICA DE LA ANTICOAGULACIÓN • Dra. Carmen juliana Pino Pinzón Farmacología Clínica

  2. TEMARIO • Fisiología – Conceptos básicos. ANTICOAGULANTES PARENTERALES: Indirectos: • Heparina. • Heparinas de bajo peso molecular. Directos: • Fondaparinox. ANTICOAGULANTES ORALES • Warfarina. • Nuevos Anticoagulantes orales: rivaroxaban-aíxaban-dabigatran.

  3. FISIOLOGIA – CONCEPTOS BASICOS.

  4. Fisiología – Conceptos básicos. • La coagulación de la sangre es un proceso caracterizado por una cascada de reacciones proteolíticas que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble. Para ello es preciso que actúe la enzima crítica: la trombina (factor II). COLAGENO ENDOTELIO ACTIVACION PLAQUETARIA

  5. ANTICOAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS

  6. HEPARINA • Glucosaminoglicanos. • Moléculas glucoprotéicas. • Formadas por unidades repetitivas de un disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar. • glucosamina /galactosamina. • al menos uno de los azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado negativamente. PM promedio 12,000 daltons

  7. HEPARINA • Unirse a la antitrombina III (ATIII). • Provocar en ella un cambio conformacional • Acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulación. • La trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína.

  8. Efecto anticoagulante en minutos. Prolonga PT-PTT.

  9. HEPARINA • FARMACOCINÉTICA • Depuración: despolimerización intracelular. • El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora.

  10. La vida media depende de la dosis administrada . 100 u/kg = 1 h 400 u/kg = 2.5 h 800 u/kg = 5 h No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las vías de elección son la subcutánea y la intravenosa. glucoproteína rica en histidina, factor 4 plaquetario, vitronectina, fibronectina y factor de von Willebrand) y especialmente a las células endoteliales, donde es internada, despolimerizada y desulfatada. Este hecho explica la variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a dosis iguales en personas diferentes.

  11. INDICACIONES Y DOSIFICACIÓN Para la enfermedad tromboembolica: dosis 80 UI/Kg en bolo y luego a 18 UI/kg por hora en infusión continua. Enfermedad cardiovascular 70 UI/Kg en bolo seguida de 15 UI/Kg por hora en infusión continua. Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin monitorización (Grado 2C) Profilaxis antitrombótica: 5000 u sc c 12 horas. La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con PTTa1,5 a 2,5 veces el control Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de PTTa

  12. Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin monitorización (Grado 2C) Profilaxis antitrombótica: 5000 u sc c 12 horas. La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con PTTa1,5 a 2,5 veces el control Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de PTTa

  13. AJUSTE DE DOSIFICACIÓN

  14. REACCIONES ADVERSAS • Asociadas a sobredosis. • Asociadas a uso prolongado. • Asociadas a formación de complejos inmunes. • Asociada a impurezas en la mezcla-urticaria.

  15. Asociadas a sobredosis. • Sangrado. • Sangrado leve: suspender la infusión por 1 hora y reiniciar con una dosis más baja. • Amenaza la vida: antagonista Sulfato de Protamina. • Revierte por unión molecular los de la heparina. • Se combina con la heparina en una proporción 1:1 por razón de los péptidos ricos en componentes básicos que tienen afinidad por los grupos ácidos de la heparina.

  16. SULFATO DE PROTAMINA Infusión de 1500 U/hora el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de heparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min. • 1 mg neutraliza 100 UI de heparina. • Cálculo de la dosis de protamina requerida para antagonizar toda la heparina administrada: • Suma el total pasado en la ultima hora más la mitad de la dosis de la hora previa, más un cuarto de la dosis pasada 3 horas antes.

  17. Asociadas a uso prolongado • Osteoporosis. • La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.

  18. Asociadas a formación de complejos inmunes. • Síndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutánea por heparina. • La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la formación de autoanticuerpos. • Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), y coagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea). 5 DIAS DESPUES DEL USO—5% DE LOS PACIENTES

  19. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

  20. Tienen en promedio 4,500 daltons y 15 unidades de monosacarido. • Aislada de heparina estandar • Se absorbe uniformemente • Alta biodisponibilidad (mayor al 90%) • Mayor vida media • Mayor prediccion en la dosis-rta no se une a las proteinasplasmaticas, macrofagos o celulas endoteliales

  21. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Mecanismo de acción HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1)

  22. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR • Menor probabilidad de trombocitopenia • Vía SC una vez a dos al día sin monitorización • Es eliminada por el riñonsin metabolismo en lugar del sistema MF.

  23. HNF VS HBPM

  24. Disminución de la “resistencia a la heparina” La farmacocinética de la HNF esta influenciada por la unión a proteínas plasmáticas, a la superficie endotelial, macrófagos, y otros reactantes de fase aguda. HBPM tiene unión baja a proteínas plasmáticas no anticoagulantes No necesita monitoreo Cuando se administra ajustada al peso, su respuesta es predecible y reproducible. Alta biodisponibilidad -90% vs 30% Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs 0.5 a 1 h Menor inhibición de la función plaquetaria: ( Menor interacción con el factor 4 plaquetario Menor anticuerpos IgG frente a la heparina) Potencialmente menor riesgo de sangrado , pero sin significado clinico Menor incidencia de trombocitopenia y trombocitosis (HIT syndrome)

  25. INDICACIONES • Única indicación de uso de enoxaparina endovenosa. • Previo a TROMBOLISIS • 30 mg iv inmediatamente antes de trombolisis. • Prevención de tromboembolismo venoso. • Tratamiento e enfermedades tromboembólicas. • Enfermedad renal crónica.

  26. COMPLICACIONES • El sulfato de protamina se debe administrar a una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa. • 1 mg de enoxaparina =100 unidades antiXasi la HBPM ha sido administrada en las últimas 8 horas. • La dosis máxima de sulfato de protamina es de 50 mg. • Se deben vigilar las complicaciones no hemorrágicas como la trombocitopenia inducida por heparinas, osteoporosis, pero en menor proporción a los reportes con HNF.

  27. ANTICOAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS

  28. FONDAPARINUX • Análogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT, especificidad y vida media = FONDAPARINUX • Mínimo fragmento necesario de heparina para la unión de alta afinidad a AT

  29. FONDAPARINUX • Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg ). • Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa. • Biodisponibilidad absoluta del 100%. • Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de lenta disminución • Vida media 17 h (HBPM 4 h)

  30. FONDAPARINUX • Se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares. • Unión insignificante a factor plaquetario o a los eritrocitos. • Excreción renal sin cambios.

  31. INDICACIONES • Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día. • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg) • No se recomienda la monitorización de la coagulación • Pacientes con TIH y otros

  32. ANTICOAGULANTES ORALES

  33. WARFARINA Retículo endoplásmico de hepatocito: Síntesis de proteínas de fx de coagulación

  34. WARFARINA • Anticoagulante oral. • Antagonista de la vitamina K. • Impide la síntesis de fx. de coagulación vitamina K-dependientes. • Isomero R y S. – ISOMEROS OPTICOS.

  35. ¿Qué son los isómeros ópticos? • Compuestos con igual fórmula molecular pero diferente estereoquímica. • Generados --- Centros QUIRALES • Por cada centro quiral se genera una pareja de Isómeros ópticos. • Ópticos: desvían plano de luz polarizada. CADA ISOMERO DE LA PAREJA DESVIA LA LUZ , UNO A LA DERECHA Y EL OTRO LA IZQUIERDA.

  36. ¿Qué son los isómeros ópticos? Cada pareja se caracteriza porque un isómero es la imagen especular del otro

  37. TECNOLOGIA FARMACÉUTICA CABN.INGOLD.PRELOG DIASTERISOMEROS… R-WARFARINA RECTUS S-WARFARINA SINISTER MEZCLA RACEMICA: MEZCLA EQUIMOLAR DE LOS DOS ISOMEROS ÓPTICOS.

  38. Farmacocinética • BD: oral 90% • Alta unión a proteínas 99% • Vida media: 36-42hr • Metabolismo hepático: citocromo P450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2C18 y 3A4) Polimorfismos de CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3)= disminuyen el metabolismo de warfarina

  39. WARFARINA: 2 ENANTIOMEROS • Son metabolizados en el hígado por vías diferentes: • Enantiómero R lo hace por reducción o alcoholes de warfarina que son excretados por la orina. • Enantiómero S lo hace por oxidación a 7-hidroxi-warfarina que se elimina por la bilis. • El enantiómero S es 2,7 a 3,8 veces más potente que el R, pero tiene una vida media menor de aproximadamente 29 h respecto al R de 45 h.

  40. Riesgo de sangrado asociado a warfarina • Se asocia a INR>4, >65años, INR altamente variables, antecedente de sangrado TGI, HTA, enfermedad cerebro-vascular, falla cardiaca severa, anemia, malignidad, trauna, falla renal. • RECOMENDACIÓN: monitoreo cuidadoso del INR.

  41. ¿WARFARINA+ENOXAPARINA?

  42. PACIENTE--WARFARINA • 1. Inicio de la Terapia: Escoja adecuadamente el paciente de acuerdo con la enfermedad, realice el balance riesgo beneficio en ese paciente. Indicacion de anticoagulacion y riesgo de sangrado. CHA2DS2-VASc y HAS-BLED. • 2. Educar al paciente: La participación activa del paciente en el control de su antiocoagulación reduce la probabilidad de complicacion- clínicas de anticoagulación .

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