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Receptores GABA

Receptores GABA. Perspectiva histórica GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas.

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Receptores GABA

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Presentation Transcript

  1. Receptores GABA Perspectiva histórica • GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. • GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas. • Tras la ocupación del receptor GABAA por las moléculas GABA, las columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. • Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la excitabilidad de la misma.

  2. Receptor GABAA • GABAA exhibe una distribución topográfica diferencial. • Una modificación sistemática de los agonistas naturales demostraron que GABAA puede ser activado por un gran número de compuestos (figura 1), usados luego como ligando.

  3. Caracterización Biofísica del Receptor • Inicialmente usando análisis de ruido en cultivos primarios de neuronas. • Proveyendo el primer estimado de la media de conductancia de un solo canal, y el porcentaje de apertura del canal. • Los antagonistas competitivos aparecen para reducir la conductancia a través del canal, reduciendo no solo la frecuencia de apertura sino también el tiempo medio de apertura. • El receptor puede ser bloqueado no competitivamente por picrotoxin y por un número de biciclofosfatos. • La penicilina también decrece la probabilidad de apertura del canal, compatible con un bloqueo de la apertura del canal.

  4. Purificación del receptor • Fue posible preparar anticuerpos monoclonales para el receptor • Para estudiar en fino detalle anatómico de la distribución del receptor. • La purificación de subunidades y elucidación de secuencias de aminoácidos fue crucial para su eventual clonación molecular •  y  inicialmente clonados y co-expresados desde su código genético (ADN) en oocitos de xenopus. • Estas subunidades produjeron un receptor que responde a agonistas y antagonistas de receptor GABAA

  5. SUBUNIDADES • Dividido en 7 clases de acuerdo a su similaridad de secuencias de aminoácidos. • Dentro de estas clases hay subdivisiones, las cuales exhiben variantes alternativas unidas. • En humano 6, 3, 3,,,,. • Homología de secuencias indican un lazo terminal cisteina-cisteina común para la familia del receptor

  6. SUBUNIDADES • Prior a los primeros de los cuatro primeros segmentos hidrofóbicos cerca de 20 AA, los cuales son nombrados TM1, TM2, TM3 Y TM4. • TM2 considerados que forman la mayor parte de la línea del canal iónico atravesando la membrana celular. • Mientras que TM3 Y TM4 es un gran lazo intracelular, el cual es más divergente entre subfamilias. • Separando los genes que codifican las subunidades y una hibridización in situ junto con estudios inmunohistoquímicos han revelado una diversa distribución para estos productos de genes.(Whiting et al 1996)

  7. SUBUNIDADES • El receptor GABAA más común consiste de dos copias de , dos de  y una de . • Se utiliza mutación sitio-dirigida para identificar residuos en el receptor GABAA, que están involucrados en la activación del canal. • La interfase - es el sitio de activación para GABA(Figura 2)

  8. BENZODIAZEPINAS • La activación agonista del receptor GABAA es aumentado por las benzodiazepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la concentración de GABA. • Los efectos de las benzodiazepinas (sedativos, ansiolíticos, anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía receptor GABAA. • No todos los receptores GABAA en el cerebro reconocen las benzodiazepinas. • La subunidad  presente dentro de un subtipo de receptor GABAA es el determinante primario del reconocimiento de la benzodiazepina.

  9. BENZODIAZEPINAS • Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla en reconocer la benzodiazepina. • Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una subunidad  y una  son todas reconocidas por las benzodiazepinas clásicas. • Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a su composición de isoformas de su subunidad. • Zolpidem reconoce el receptor GABAA en base a la isoforma de su subunidad .

  10. CONCEPTOS AGONISTA INVERSO • Tienen efectos diametricamente opuestos a los clásicos. • (B-CCE) desplaza la benzodiazepina de su sitio de unión teniendo efectos opuestos a las benzodiazepinas tales como pro-convulsivos. • Experimentos electrofísicos con agonistas inversos in vitro muestran que ellos cambian la concentración de GABA decreciendo la potencia natural del transmisor. • AGONISTA = incrementa la frecuencia de apertura del canal • AGONISTA INVERSO = decrece la frecuencia de apertura del canal

  11. B- carbonilos • Etil ester = agonista inverso parcial, pro-convulsivo. • Propil ester= antagonista • Metil ester = agonista inverso total convulsivo

  12. Bibliografía Martin, IL; Dunn, SMJ. (2002) GABA Receptors. Tocris reviews No 20.

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