Trasmissione GABA-ergica

1. Trasmissione GABA-ergica

2. Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel • amminoacido • neurotrasmettitore inibitorio • 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche • Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)

3. SINAPSI GABA-ergica GAD= glutammato decarbossilasi

4. Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: • Substantia nigra • Globus pallidum • Corpi quadrigemi • Corteccia cerebrale • Cervelletto • Ippocampo • Ponte bulbo • Sostanza bianca

5. Recettori per il GABA • GABAArecettori canale permeabili allo ione Cl agonista: muscimolo antagonista: bicuculina • GABABrecettori accoppiati a proteine G inibitorie agonista: baclofene In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B

6. Meccanismo d’azione del recettore GABA-A Legame del GABA al proprio recettore apertura del canale al cloro Iperpolarizzazione Depolarizzazione (zona somato-dendritica)(terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali) INIBIZIONE

7. Recettore GABA-A E’ un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche. Sono state identificate: • 6 subunità α • 4 “ β • 3 “ γ • 1 “ δ • 1 “ ε La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste Differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse.  β β  

8. Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

10. Benzodiazepine

11. Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali • Farmacoterapia dell’ansiae di altridisturbi emotivi • Insonnia • Epilessia e in altre manifestazioni convulsive • Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

12. Struttura chimica Composti eterociclici costituiti da: • un anello benzenico (A) • un anello diazepinico (B) • un gruppo arilico (C) B A C

13. Classificazione chimica delle BDZ • 1- 4 benzodiazepine : • 2-chetobenzodiazepinediazepam, clordesmetildiazepam • 3-idrossibenzodiazepinelorazepam, oxazepam, temazepam • 7-nitrobenzodiazepineclonazepam, flunitrazepam, nitrazepam • 1- 5 benzodiazepine :clobazam • Triazolobenzodiazepine: triazolam, alprazolam, estazolam

14. Principali BDZ

15. Recettore delle BDZ • E’ funzionalmente correlato al recettore GABA A • Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità  del recettore GABA • Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

16. GABA 5 mV 1sec GABA +diazepam Iniezione Benzodiazepine • Aumentano la frequenzadi apertura del canale al Cl-in presenza di GABA

17. Relazioni Dose-Risposta Barbiturici Coma Depressione midollare Benzodiazepine Effetti sul SNC Anestesia Ipnosi Sedazione, disinibizione, ansiolisi Possible selective anticonvulsant & muscle-relaxing activity Dosi crescenti

18. Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ Farmaco IC50 (nM) • Triazolam 0,49 • Imidazenil 0,90 • Clonazepam 0,95 • Flunitrazepam 1,10 • Lorazepam 2,47 • Bretazenil 2,60 • Clordesmetildiazepam 2,75 • Alprazolam 7,34 • Diazepam 12,10 • Flurazepam 12,50 • Clordiazepossido 360,00

19. AGONISTI TOTALI : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam • AGONISTI PARZIALI : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido • ANTAGONISTI : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil • AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore. • AGONISTI INVERSI TOTALI :producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione.b-carboline

20. Eterogeneità del recettore delle BDZ Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ: BZ1 (ω1): effetto sedativo -ipnotico BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3 (ω3): periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.

21. B HIS 101 A HIS 101 456 AA 1 a1 WILD-TYPE Subunità a1 ARG 101 456 MUTANTE a1(His101Arg) AA 1 I recettori contenenti la subunità 1sembrano mediare l’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità 2sembrano mediare l’attività ansiolitica Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131 DIAZEPAM Modulazione positiva Nessun effetto modulatorio C Recettori GABAA con a1 (His101Arg) MUTANTE Recettori GABAA con a1 WILD-TYPE

22. Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell’azione delle BDZ Effetto farmacologico α1 α2 α3 α5 Sedazione + - - - Amnesia + - - + Anticonvulsivante ± ± - - Ansiolitico - + - - Miorilassante - ++ - Tolleranza - - - + Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

23. Effetti farmacologici • SNC : - ansiolisi -ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attività anticonvulsivante • EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

24. Effetti farmacologici • Sistema neuromuscolare: - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un’azione a livello midollare • Effetti anticonvulsivanti: - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC • Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca • Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono NB : non hanno effetti analgesici

25. Effetto del Diazepam sulMidolloSpinale • Diazepam – deprime i riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

26. Farmacocinetica Vie di somministrazione: • orale: la più comune nel trattamento dell’ansia • intramuscolare: meno usata, dolorosa • endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia • rettale:nei bambini Assorbimento : • dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola • dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile Legame alle proteine plasmatiche: alto

27. Farmacocinetica • Distribuzione : modello a due compartimenti - distribuzione inizialea livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione - fase di ridistribuzionenei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani. le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno.

28. Farmacocinetica • Metabolismo : - ossidazione(n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina) - glucuronoconiugazionegenera metaboliti inattivi • Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.

30. Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita • BDZ a lunga durata d’azione: emivita > 48 h • BDZ a durata d’azione intermedia: emivita 24-48h • BDZ a breve durata d’azione: emivita <24 h • BDZ a durata d’azione brevissima: emivita 1-7 h Triazolamlorazepamflunitrazepamdiazepam Midazolamoxazepamnitrzepamprazepam Brotizolamalprazolambromazepamclordiazepossido temazepamestazolamflurazepam lormatezepamdesmetildiazepam

31. Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ • Età • Sesso • Epatopatie • Terapie farmacologiche

32. Effetti collaterali e tossici • A dosi tossiche • Sedazione • Sonno con astenia muscolare • Ipotensione ortostatica • Ipotermia • Stato confusionale • Turbe del linguaggio • Può essere letale l’associazione con farmaci deprimenti del SNC A dosi terapeutiche • Eccessiva sedazione • Astenia • Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive • Effetti residui (hangover) • Amnesia anterograda Negli anziani • Confusione mentale • Turbe mnesiche • Atassia • Vertigini • Ipotensione • Effetti paradossi In gravidanza • Teratogenesi ??? • Alterazioni dell’embriogenesi • Sindrome d’astinenza nel neonato • Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato

33. Tolleranza • L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio • Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. • La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia • Tolleranza farmacocineticain situazioni come l’alcolismo cronico

35. Dipendenza • Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza • La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni • I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani • Meno comuni: dolori muscolari vomiti più raramente convulsioni e sintomi psicotici • La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

36. Indicazioni terapeutiche delle BDZ • Terapia dei disturbi d’ansia • Terapia dell’insonnia • Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico • Premedicazione in anestesia • Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche • Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam) • Controllo delle astinenza da alcool • Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

37. Flumazenil • Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ • Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica • Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ

38. Farmacocinetica del flumazenil • Disponibile solo per somministrazione ev • Distribuzione rapida (1-2 min) • Metabolizzato quasi interamente a livello epatico • Scarso legame alle proteine plasmatiche • Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) • Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)

39. Indicazioni d’uso del flumazenil • Annullamento delle BDZ: 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg NOTA BENE: • La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte. • Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento. • Effetti collaterali: • Nausea e vomito, agitazione psicomotoria. • Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico

40. O C H 3 H C N 3 N N N Zaleplon Pirazolopirimidina C N Zolpidem Imidazopiridina Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici

41. Potente effetto ipnotico Triazolam • Tolleranza Lorazepam • Dipendenza fisica Flurazepam Ridotti effetti collaterali • Sindrome d’astinenza Bromazepam INDUCONO Zaleplon Zolpidem BZ ????? Elevata selettività per BZ1/1