Parathyreoidea, csontanyagcsere

1. Parathyreoidea, csontanyagcsere Dr. Lakatos Péter Semmelweis Egyetem I. Belklinika

6. Source: see notes reference; originally created by Joanne Lorraine A PTH hatásai Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) PTH Ca++és PO4-- abszorbció a vékonybélben PTH Reviewer Memo: Ca++ kiáramlás a csontból Ca++ visszaszívódás a vesében 1,25 (0H)2 D3 szintézis Szérum kálcium szint növelése És még…? Slide Modified: on: 9/4/2003 8:12:23 AM SL3 Rev: 45 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added reference from Joanne Lorraine to notes 06Aug03 - MRminor edits to notes 18Aug03 - MR

7. PTH DHEAS ÉLETKOR PTH (ng/ml) 8 Férfi Nő 7,7 7,6 6 DHEAS (µmol/l) 4,4 4,1 3,8 3,2 3 2,5 2 1,7 <30 31-40 41-50 51-60 61-70 71

8. Folyamatos vs. naponta 1x intermittálva adagolt hPTH:különböző hatás a csontreszorpcióval kapcsolatos génexpresszióra PTH hatása az OPG és RANKL mRNS szintre folyamatos infúzió során PTH hatása az OPG és RANKL mRNS szintre 1x injekció után 140 120 OPG 120 100 RANKL 100 80 80 A maximális érték %-a A maximális érték %-a 60 60 40 40 20 OPG 20 RANKL 0 0 1 0 3 6 12 1.0 2.0 5.0 10 0.0 Sham 0.01 0.1 PTH adása után eltelt idő (óra) PTH (mg/100 gm/6hr) [8 mg/100 gm, SC] Ma et al. Endocrinology 2001; 142: 4047-4054

9. A primer hyperparathyreosispathogenesiseés etiológiája • A korral nő az előfordulása • A 45 év feletti nőkben a betegség kétszer olyan gyakori, mint a férfiakban, valószínűleg a menopausa utáni fokozott csont lebomlás felfedi a mellékpajzsmirigy túlműködést. • Sugárterhelés • Genetikaivagykromoszómális defektusok: • Pericentrikus inversióa 11-eskromoszómában • Károsodásoka MEN1 génben • Abnormalitások az 1-eskromoszómában • Abnormalitások a retinoblastoma gén termékekben

11. PRIMER HYPERPARATHYREOSISSAL KAPCSOLATOS ÁLLAPOTOK • Adenoma — egyedüli adenomákfelelősek az esetek 80 százalékáért, éskettős adenomákattaláltak további 5 százalékban • Glanduláris hyperplasia —15 százalék • Carcinoma — kb. 2százalék • Familiáris hyperparathyreózis — valószínüleg a leggyakoribb oka ennek a ritka formának a MEN1 és a MEN2 szindróma • Thiazid therapia — e diureticumok csökkentik a vizelettel ürülő kalcium kiválasztásátés így enyhe hypercalcemiát okozhatnak • D vitaminhiány • Lithium therápia

12. PHPT és a kardiovascularis betegségek • Systolés hypertensio • Előrehaladott coronaria-atherosclerosis • Arrhythtmiák • A myocardium strukturális változásai • Balkamra hypertrophia • Abnormális lipoprotein szintek, megnövekedett inzulinrezisztencia, IGT

14. Az asymptomatikus primaer hyperparathyreosis kezelése Sebészi kezelés • A beteg plazmakalcium szintje 3 mmol/L vagy magasabb • Ügyelni kell a következő tünetekre: székrekedés, süketség, enyhe depresszió, enyhe hasi fájdalom éskonstipáció • A csont betegség, vesekő megjelenése • Kevés komplikáció • A beteg követése nem megoldható

15. Konzervatív terápia • 50 év feletti beteg, akinek minimális vagy semmilyen tünete nincs és a plazmakalcium szintje 3 mmol/L alatt van. • Túl nagy műtéti kockázat • A beteg nem egyezik bele a műtétbe KEZELÉS: • Hypercalcemizáló tényezők elhagyása, mint a thiazidok, lithium carbonate kezelés, folyadékhiány, hosszas ágynyugalom vagy inaktivitás, és magas Ca tartalmú diéta. • Adekvalt folyadékbevitel a nephrolithiasis kozkázatának csökkentésére • Lehetőleg csökkentett napi kalciumbevitel (1000 mg/die) • Követés • Gyógyszerek

16. Gyógyszeres terápia • Női hormon, SERM • Bisphosphonat • Egyéb: • calcimimetikus szerek • kalcitriol analóg, amely direkt módon gátolja a PTH szekréciót, de nem hypercalcaemizál, • PTH-receptor blokkolók

17. Nőihormon kezelés Nincs randomizált, kontrolált, nagy esetszámú vizsgálat KezelésbetegtartamBMD változásCa,PTH HPK/P 23/11 4 év 7,5/7,4% (?) Orr-Walker BJ, Evans MC, Clearwater JM, et al.: Effects of hormone replacement therapy on bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Arch Intern Med 2000, 160:2161–2166.

18. SERM KezelésbetegtartamBiokémiai markerCa PTH Raloxifen188 hét 4 héttel a kezelés után már az eredeti értékeket mérték Rubin Mr et al. Raloxifen lowers serum calcium and markers of bone turnover in postmenopausal women with primary hyperparathyreoidism. JCEM 88(3)1174-8 2003

19. Biszfoszfonátok I. KezelésbetegtartamBMD Biokémiai mark Etidronat 9/13(PTX) 1 év +10%/20%/ Horiuchi T et al: A strategy for manegement.. Gerontology 48:103-8,2002 Alendronat 20/20(pl) 48 hét +3.8/4.2% Ca 24 héttel a kezelés után már az eredeti értékeket mérték Chow et al: Oral alendronate increases bone mineral density in postmenopausal womne with primary hyperparathyoidism. JCEM 88:581-7 2003

20. Biszfoszfonátok II. KezelésbetegtartamBMD Biokémiai mark Alendronat 14/18(pl) 2 év +4,7% Ca 3 hónapig! Parker CR et al: Alendronate in the treatment of PHPT releated OP. JCEM 87:4482-9,2002 Alendronat 13/13(pl) 2 év +8.6/4,8% Ca 3-6 hónapig! PTH 1. évben Rossini et al: Effects of oral alendronate in elderly patients with osteoporosis and mild PHPT. JBMR 16:113-9,2001

21. Calcimimetikus szerek KezelésbetegtartamPTH Ca R-568 20 1 alkalommal (160mg) Silverberg SJ,, et al.: Short-term inhibition of parathyroid hormone secretion by a calcium-receptor agonist in patients with primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 1997, 337:1506–1510 AMG 073 8/2 4 hét Cinacalcet HCl Shoback DM, : An evaluation of the calcimimetic AMG 073 in patients with hypercalcemia and primary hyperparathyroidism (PHPT). J Bone Mineral Res (Abstract) 2001:S303 AMG 073 74/4 2 év 2*30-50 mg Peacock M, The calcimimetic AMG 073 reduces serum calcium (Ca) in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT). J B M R (Abstract) 2001:S163. (Mimpara, Sensipar)

22. A csontszövet szerepe - támaszt, védelmez - kalciumraktár - vérképzésnek, immunrendszernek helyet ad ________________________________________ Kalcium nlkül nincs élet. A szervezet kalciumtartalmának 98%-a a csontban van.

23. A csontszövet - mennyisége eléri a csúcs csonttömeget 25 éves kor körül, - ennek mennyisége függ a genetikai háttértől (50-70%), valamint a környezeti tényezőktől (30-50%), - folytonos megújulás szükségessége (remodeling, coupling) - mennyisége fogy, minősége romlik az öregedéssel

24. egészségescsont osteoporotikus csont

25. A csontátépülés (remodeling) • folyamatos megújulás • csontrendszerünk 7-10 évente kicserélődik • öregedéssel lassul

26. Remodeling ciklus

27. A csontsejtek összehangolt munkája (coupling) - öregedéssel romlik

28. Remodeling és coupling RANK L D-Pyr Aktiválás IL-1, IL-6, IL-11 RANK OPG -E2, GH, PTH, T3 NTx CTx IL-1, IL-6, D vit. TNF, TGF-B M-CSF kalcium OB OC osteocalcin osteocalcin hidroxiprolin Cbfa-1 BSAP mátrix PICP proteázok TGF-B + H IGF-1 IGF-2 IGF-BP 5 kollagén Képzés Reszorpció 140 nap 20 nap 160 nap D vit.

30. Az előbbiek eredőjeként az öregedés során • a csont mennyisége fogy • a csont minősége romlik • a csont törékennyé válik

31. Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus Spl Mspl Rsal Mnll 1 2 3 4 5 6 51 52 ~27.1 Kb ~1.5 Kb ~13.4 Kb

32. Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus G T transzverzió az 1245. nukleotidban Ez gátolja az sp1 transzkr, faktor kötődését Kollagén szintézis károsodik A G1245 allélt ‘S’, a T1245-öt ‘s’ allélnak nevezik 

33. 1 2 3 4 5 6 7 1353 1078 872 603 310 281 271 234 194 SS ss Ss 265bp 247bp

34. Kollagén IA1 sp1 polimorfizmus • Az s allél alacsony csontsűrűséggel és fokozott törési rizikóval jár • A törési rizikó fokozódás független a csontsűrűségtől • Ss genotípusban 52%-kal, ss genotípusban 86%-kal nagyobb törési kockázat, mint SS-ben

35. Kis csontsűrűség = nagyobb halálozási kockázat

36. Traumás halálozás? Csípőtáji törések szövődményei? MO-n az évi a kb. 16 000 csípőtáji törést elszenvedett beteg 12%-a hal meg a törést követő kórházi ápolás alatt, Az U.S.A.-ban évente kb. 250,000 csípőtáji törés következik be, ezt követő egy évben a betegek 18-33 %-a hal meg. Valamennyi eddigi vizsgálat a nem traumás halálozást vizsgálta A mortalitási kockázat független, a csípőtáji törések következtébenkialakult szövődményektől

37. Ismeretlen eredő ok MortalitásBMD törési szövődmény

38. A BMD és a mortalitás összefüggése

39. A csonttörések és a mortalitás összefüggése

40. A csontvesztés és a mortalitás összefüggése

41. Ismeretlen eredő ok cardialis ok stroke pulmonális ok MortalitásBMD törési szövődmény

42. A BMD és a morbiditás összefüggése

43. Ismeretlen eredő ok ösztrogének ? osteoprotegerin ? RANKL ? cardialis ok stroke pulmonális ok MortalitásBMD törési szövődmény

44. ösztrogének kardiovaszkuláris hatásai • RANKL és OPG extraszkeletális hatásai • PTH extraszkeletális hatásai

45. Lehetséges, hogy a • PTH • RANKL • osteoprotegerin az öregedési folyamatokban fontos szerepet játszó tényezők.