Cutan vasculitisek

1. Cutan vasculitisek Dr. Temesvári Erzsébet egyetemi tanár SE Bor- Nemikórtani és Boronkológiai Klinika

2. a vasculitis egy véredényt érinto gyulladás, amit szövettani vizsgálat azonosít cutis – subcutis különbözo nagyságú ereinek gyulladásos betegsége, melyhez a belso szervek ereinek károsodása társulhat jellemzi: érfal pusztulás, endothel oedema, intima-media hyperplasia, stenosis, fibrinoid lerakódás, necrosis, gyulladásos sejtes beszurodés (aneurizma, purpura, papula, nodus) bor lokalizáció – generalizált szövettani sajátosság: akut: fibrionid necrosis krónikus: érelzáródás lezajlott: regrediált arteritis acellularis helye extravascularis jellemzok (fibrosis, kollagén granuloma)

3. Vasculitisek klinikai tüneteit befolyásoló tényezok a beteg érszakasz jellege a hidrosztatikus nyomás, homérséklet az érkárosodás mértéke: infiltrátum természete: ly, neutrofilek, eo, thrombocyták, immunkomplex, komplement aktivizálódás fokozott permeábilitás exocytosis, leucocytoclasia fibrin lerakódás ? elzáródás necrosis a károsodott érszakasz hossza ellátott terület nagysága érintett szerv klinikai lefolyás (helyreállító mechanizmus)

4. Vasculitisek felosztása az etiológia szerint „ugyanazon etiológia ? számos klinikai tünet” 1. Primer vasculitisek: óriássejtes vasculitis (polymyalgia rheumatica, arteritis temporalis) Takayasu arteritis Wegener granulomatosis Churg-Strauss vasculitis Polyarteritis nodosa Schönlein-Henoch purpura

5. 2. Secunder vasculitisek: alapbetegséghez társulnak fertozo betegségekhez társult vírusok: HBV, EBV, HIV, HSV baktériumok: Streptococcus, Gonococcus, Mycoplasma poliszisztémás autoimmun betegségekhez társult hyperszenzitiv vasculitisek: szérumbetegség, gyógyszer túlérzékenység (penicillin, szulfonamidok) malignus tumorok, transzplantáció cryoglobulinaemiás vasculitis (hypergammaglobulinaemia, komplement hiány)

6. 3. Vasculitis-szeru hyperszenzitiv szindróma 4. Pseudovasculitis

7. Vasculitisek felosztása az érintett erek nagysága szerint Chapel-Hill-klasszifikáció (módosítva Jennette és mtsai által, 1994)

8. Vasculitisek felosztása az erek érintettségének lokalizációja szerint

9. Vasculitisek felosztása az erek érintettségének lokalizációja szerint

10. Vasculitisekre jellemzo elemi borjelenségek enyhe: felületes plexus érintettség:urtica, oedema, macula, palpálható purpura, papula, vesicula, bulla, (ulcus) súlyos: mély plexus érintettsége: oedema, tuber, nodus, ulcus, necrosis

11. Vasculitisek osztályozása a gyulladásos infiltrátum szerint I.

12. Vasculitisek osztályozása a gyulladásos infiltrátum szerint II.

13. Vasculitisek patomechanizmusakóros immunkomplex képzodés és érfali lerakódás keringo immunkomplexek képzodnek antigén : antitest arány (antigén ?) végtagi vénás stasis, hidrosztatikus nyomás felszabaduló hisztamin – szerotinin ? thrombocyta aggregáció helyi fibrinolysis: TPA ? ? fibrinolysis ? érfal károsodás ? ? immunkomplex lerakódás RES eltakarító muködés túlterhelése ? IgG és IgM (IgA) immunkomplex aktiválódik immunkomplexek termelik a C3a, C5a komplement fragmenseket ? neutrofil granulocyták chemotaxisát és hízósejt degranulációt eredményeznek citokinek, leukotrien B4, hisztamin, IL-1 és IL-6, trombin, TNF, IFN-?, endothel sejteken adhéziós molekulák expressziója ? gyorsítják a neutrofil granulocyta beáramlást

14. Vasculitisek patomechanizmusa érfal károsodáshoz és erythrocyták extravasaciójához vezet neutrofilek extravasaciója felszabaduló hidrolítikus enzimek (elasztáz, proteáz, kollagenáz) szabad oxigéngyökök endothel sejtek: citokin felszabadulás MHC I és II komplexek expressziója gyulladásos sejtek: immunkomplexeket fagocitálnak (12-24h) T sejtek ?/? láncot exprimálnak (72000 D hosokkfehérje hatására) éretlen dendritikus sejtek 24 óra után EM

15. Immunkomplexvasculitis patogenesise antigén-antitest komplex oldott állapotban fokozott permeabilitás a komplexek endothel sejtek közé történo lerakódása komplement aktiváció chemotaxis és a neutrofilek aktivációja endothel sejtek pusztulása haemorrhagia (vvt az extravasalis térben)

16. Az immunkomplex-vasculitisek patogenezise

17. Endothel sejtek élettana károsodott és megváltozott immunkomplexek autoantitestek (adhéziós molekulák) proinflammatorikus citokinek, IL-1 és TNF alvadási faktorok ? vasoconstriktor anyagok (eicosanoidok, endothelinek)

18. Az óriássejtes arteritis patogenezise

19. Autoantitestek ANCA (antineutrofil citoplazma antitest) a neutrofilek lisosomalis antigénjei elleni IgG primer systemás vasculitiseknél karakterisztikus intracelluláris célantigén (myeloperoxidáz, proteáz III.) ellen irányul és kötodik Fc fragmensek által aktiválja a leukocyták Fc-receptorát ? leukocyta aktivációt provokál ? toxikus lizozomális enzimek ? serum proteázok hatását ? endothel sejtet destruálja (antitest celluláris cytotoxicitás ADCC – humoralis válasz) Celluláris és molekuláris válasz: növekedési faktorok: VEGF, GM-CSF, M-CSF (Kawasaki-kór, leukocytoclasicus vasculitis) óriássejtek és CD68+ macrofagok ? VEGF (óriássejtes arteritis) ? metalloproteináz II ? szabad gyökök granuloma képzodés elosegítése ? mitokondriális termékek Granulomák: limfocita és macrophag aktiváció (Wegener és Churg-Strauss sy) CD4 és CD8 T-sejtek, IL-2 ? és INF-? ?

20. ANCA szubtípusok (Gross, 1995)

21. nagy erek vasculitise óriássejtes arteritis Takayasu arteritis közepes erek vasculitise panarteritis nodosa (PAN) Kawasaki betegség kis erek vasculitise ANCA – pozitív vasculitisek Wegener granulomatosis Churg – Strauss syndrome mikroszkópikus polyangiitis immunkomplex vasculitisek cutan leukocytoclasticus angiitis Henoch – Schönlein purpura essencialis cryoglobulinaemiás vasculitis

22. A Chapel Hill-i Konszenzus Konferencia és az Amerikai Reumatológiai Kollégium által a szisztémás vasculitisek nomenklatúrája alapján a vasculitisek megnevezései és definíciói(Carlson J.A. Am J Dermatopathol 2005; 6: 504)

23. Nagy erek vasculitise

24. Közepes erek vasculitise

25. Kis erek vasculitise I. (ANCA pozitív vasculitisek)

26. Kis erek vasculitise II. (immunkomplex vasculitisek)

27. Leukocytoclasticus vasculitissel társult fertozések, gyógyszerek, tumorok és szisztémás megbetegedések

28. Kis erek vasculitise III. Acut haemorrhagias oedema, acut haemorrhagias vasculitis (Snow, 1913) csecsemokori 24 hó ? / infekciók után bortünet: hasonló EM, gyors haemorrhagias oedema, kokárdaszeru purpura (EEM szeru) leukocytoclasticus angitis variáns kezelés nélkül regresszió napok alatt Urticaria vasculitis (hypocomplementaemias vasculitis, hypocomplementaemia-urticaria-vasculitis sy) (McDuffie, 1973) stabil urticaria, erythema, purpurák láz, arthritis, hepatosplenomegalia, glomerulonephritis, gastrointestinalis, acut és krónikus légzoszervi tünet, szemészeti panaszok szövettan: leukocytoclasticus vasculitis társult betegségek: SLE, Sjögren.sy, szérum betegség, hypocomplementaemia, IgA myeloma, IgM gammopathia laboratórium: C4 ?, komplement ? terápia: NSAID, corticosteroid, azathioprin, 3-mecaptopurin, cyclosporin Snitzler szindróma: (Snitzler, 1974) urticaria vasculitis + monoclonalis macroglobulinaemia + hyperfibrinogenaemia súlyos fejfájás, urticaria – urticaria vasculitis variánsai Szérumbetegség: immunkomplex vasculitis

29. Kis erek vasculitise IV. Purpura hypergammaglobulinaemica (Waldenström, 1943) poliklonalis hypergammaglobulinaemia, necrotisalo vasculitis klinikai kép. Hepatitis C ? társul Sjögren sy vagy SLE Erythema elevatum et diutinum és granuloma faciale krónikus vasculitis végtagok feszíto felszínén kerek, világosbarna, barnásvörös papulák Rheumatoid vasculitis kollagén vascularis betegségek csoportjában alsó végtag haemorrhagiás necrosisa több ulcus lábszáron társult antifoszfolipid sy

30. Kis erek vasculitise V. Kryoglobulinaemiával társult vasculitis I. típusú kryoglobulinokakrocyanosis, Raynaud sy.perifériás artériás trombus – fekélyretinabevérzés (M. Waldenström, myeloma multiplex) Kevert (II. típusú) kryoglobulinokhepatitis C ? poliklonalis IgG antitest + monoclonalis IgM antitest (RF+)alsó végtagi suffusio, petechiák, felületes fekélyek + izom és ízületi panaszC4 ?, RF?

31. A hepatitis C asszociált nekrotizáló vasculitis patogenezise

32. Livedo szindróma Livedo reticularis hálózatos livid elszínezodés fizikai inger kiváltja melegben eltunik Livedo racemosa hálózatos, szabálytalan, bizar-hiányos villámcsapás szeru, indaszeru lefutás sötét körök – világos centrummal

34. Livedo racemosa tünetét mutató kórképek Gyulladásos érbetegségek Polyarteritis nodosa * Cutan polyarteritis nodosa * Lupus erythematosus Anticardiolipin syndroma Sneddon syndroma * Dermatomyositis Arteriosclerosis Thromboangiitis obliterans Pancreatitis Bacterialis endocarditis Rheumás láz * HIV/AIDS * Syphilis * Tuberculosis Gyógyszer: contraceptivák, nicotin ?, quinidin? Occlusiv vascularis kórképek Arterialis embolia Thrombocythemia * Cyroglobulinemia Gammopathiák * Koagulopathiák Intraarterialis injekciók * bortünet megjelenése

35. Antifoszfolipid szindróma I. (Harris 1983, Hughes 1983) primer – secunder (kollagenózisokhoz társul) autoantitestek kiváltotta coagulopathia APA (antifoszfolipid-antitest: 12%) primer (HLA-antigének: DR53, DR4, DQ7, DR7) Patomechanizmus: foszfolipid-antitestek? a ß2-glycoprotein, protein C, protein S és trombomodulin kölcsönhatás ?endothel sejtekre hatnak: (tPA) ? haemodinamikai változás APA antitestekkel társuló betegségek: AI szisztémás vasculitis malignus betegségek fertozések: Sy, Lyme, HIV, hepatitis C, CMV, mycoplasma gyógyszerek: chlorpromazin, chinin, hydralazin, procainamid, phenytoin Klinikai tünet: artériás és vénás thromboembolia 45 é ? nem típusos lokalizáció: retina, agy, vese, tüdo kumarin indukálta bornecrosis SLE spontán abortus, intrauterin magzati elhalás, eclampsia Bortünet: livedo racemosa körömágy bevérzés akrális petechiák - haemorrhagiák ? acut fájdalmas necrosisok

36. Antifoszfolipid szindróma II. Laboratóriumi lelet thrombocytopaenia antifoszfolipid antitestek anti-ß2-glycoprotein antitestek IgG és IgM anti-cardiolipin-antitest Katasztrofális antifoszfolipid szindróma (Asherson 1992) valamennyi szerv kiserei fibrin trombussal kitöltöttek (vesék 70%, központi idegrendszer 60%, tüdo 50%) mortalitás 60%

37. Vegyes vasculitisek Autoimmun betegségekhez társuló lupus erythematosus, rheumatoid arthritis Sjögren sy. Hypergammaglobulinaemias purpura / Walderström Kryoglobulinaemia Tumor – asszociált vasculitis Vasculitis nodularis: ¦ lábszár hajlító felszínen cutan – subcutan csomók kifekélyesedo ritka ¦bacteriális allergia (streptococcus) ¦ kezelés: oki góc – infekció szanálása tüneti: kortikoszteroidok Gyulladásos bélbetegségekhez társult /ulceratív colitis, Crohn/ leucocytoclasticus angiitis Erythema elevatum diutinum: /krónikus vasculitis, szimmetrikus papulak, plakkok és csomók Pyoderma gangrenosum / krónikus progresszív cutan necrozis

38. Pyoderma gangrenosum(Brunsting 1930) Krónikus, progresszív cutan nekrozis, az erek a secunder leukocytás infiltrátum következtében károsodnak Társul: IgA gammopatia, gyulladásos bélbetegségek Klinikai variációk: bullosus, malignus, pyostomatitis vegetans (Cullen 1924) peristomal pyoderma gangrenosum genitalis pyoderma gangrenosum superficialis granulomatosus pyoderma subcutan pyoderma gangrenosum extracutan pyoderma gangrenosum (szív, tüdo, központi idegrendszer, gyomor-bél rendszer) Superficialis erek vasculitise, trombosisa Laboratórium: leukocytosis  CRP ? anaemia cANCA – ANA – Szövettan: dermisben abscendáló leukocyta beszurodés, necrosis, granulomatosis

39. Pyoderma gangrenosumtársult kórképek

40. Érelváltozáson alapuló gyulladásos dermatosisok Neutrophil vascularis reakciók 1. erythema nodosum bor és subcutis vasculitise 2. Sweet syndroma dermis középso és felso harmad perivasculitis infiltáció 3. papulosis atrophicans maligna (Degos 1942.) dermis középso és alsó harmada, perivascularis dermatosis arteriolitis varicella szeru fehér atrophiás, szélen hyperpigmentált, hegek Pustularis vasculitis: 1. Behçet syndroma szájnyálkahártya – genitaliak – szem 2. pyoderma gangrenosum mély vasculitis – colitis ulcerosa

41. Diagnosztikus kritériumok „Pandora szelencéje” Bortünetek: papulák, cutan-subcutan csomók, palpálható purpura, haemorrhagiás, necroticus borelváltozás Biopszia Belszervi tünetek Rutin labor: elsosorban vérkép, We, CRP, thrombocyta szám, alvadási paraméterek, májenzimek Immunszerológia: kryoglobulinok RF antinuclearis antitestek komplement szint ANCA (necrotisaló és granulomatosus) cANCA (Wegener granulomatosis) pANCA (Churg-Strauss sy, mikroszkópos polyangitis) „Fo cél a szisztémás megbetegedés felderítése”

42. Vasulitisek differenciál diagnózisa

43. ANCA pozitív vasculitisek

44. Polyarteritis nodosa (PAN) és a mikroszkópos panarteritis (MPA) differenciáldiagnózisa

45. A vasculitis diagnosztikus kritériumai

46. Cutan vasculitist provokáló mechanizmusok I.

47. Cutan vasculitist provokáló mechanizmusok II.

48. Cutan vasculitis és társult kórképek I.

49. Cutan vasculitis és társult kórképek II.

50. Extracutan (szisztémás) vasculitis és társuló betegségeinél a tünetek értékelése I.

51. Extracutan (szisztémás) vasculitis és társuló betegségeinél a tünetek értékelése II.

52. A cutan vasculitisek szövettani diagnosztikai kritériumai I. Akut (aktív) vasculitis szövettani jelei A bor kis erei (venulák és arteriolák) (a 3-ból 2 kritérium szükséges) Angiocentrikus és/vagy angioinvasiv gyulladásos infiltrátum A gyulladásos infiltrátum helyén az érfal felszakadása és/vagy destrukciója Intramurális és/vagy intraluminalis fibrin lerakódás („fibrionoid nekrózis) Dermis-subcutis muscularis típusú erei (kis artériák és vénák) (mindkét kritérium szükséges) A muscularis típusú erek érfalának gyulladásos sejtekkel történo infiltrációja Intramurális és/vagy intraluminalis fibrin lerakódás („fibrionoid nekrózis) az aktív vasculitis szekunder elváltozásai (szuggesztív, de nem diagnosztikus vasculitisre) vvt extravasatio (petechia, purpura, haematoma) magtörmelékek, perivascularisan (leukocytoclasia) az endothel duzzanata, leválása vagy nekrózisa merocrin mirigyek nekrózisa (vagy regenerációjuk bazálsejtes hyperplasiával) kifekélyesedés nekrózis/elhalás (infarktus)

53. A cutan vasculitisek szövettani diagnosztikai kritériumai II. a vasculitis szövettani következményei (krónikus jelei és a vasculitis gyógyuló léziói) az érfal alkotóelemeinek laminatioja (réteges leválás hagymahéj szeruen) ( az adventitia sejtjeinek és a simaizomsejtek koncentrikus proliferációja) az ér elzáródása (endarteritis obliterans) a lumen elzáródásához vezeto intima vagy media sejtjeinek proliferációja a lamina elastica interna megorzésével a közepes és nagy erek lamina elasticájának szegmentális vagy teljes eltunése hegszövetnél reaktív angioendotheliomatosis az adventitia neo-vascularizációja

54. A cutan vasculitisek szövettani diagnosztikai kritériumai III. vasculitis melletti elváltozások, az altípusokra és az etiológiára utalva lamelláris (vagy storiform?) fibrosis erythema elevatum diutinum, granuloma faciei, vagy gyulladásos pseudotumor paliszád (nekrotizáló) granulomatosus dermatitis („Winkelmann granuloma) extravascularis „vörös” granuloma (eosinophilek), láng forma) Churg-Strauss szindróma extravascularis „kék” granuloma (neutrophilek, magtörmelékek) Wegener granulomatosis, rheumatoid vasculitis, Churg-Strauss szindróma (ritkán) vacuolaris interface dermatitis (néha dermalis mucin depositio) kötoszöveti betegségek, pl. lupus erythematosus, dermatomyositis Pustulosus dermatitis, intraepidermalis vagy subepidermalis neutrophilekbol álló abscessusokkal.

55. Cutan vasculitises kórképek gyakorisága és társult megbetegedések az incidenciával együtt I.

56. Cutan vasculitises kórképek gyakorisága és társult megbetegedések az incidenciával együtt II.

57. Cutan vasculitisekprovokáló faktorai

58. HIV infekcióhoz társuló vasculitisek HIV fertozéshez társuló primér vasculitisek Necrotizáló vasculitis Leukocytoclasticus vasculitis Cutan polyarteritis nodosa Eosinophil vasculitis Churg-Strauss vasculitis Henoch-Schönlein purpura Izolált központi idegrendszerre lokalizálódó angiitis Behcet szindróma Visszatéro polychondritis Erythema nodosum Erythema elevatum diutinum Cyroglobulinaemia HIV kezeléséhez társuló vasculitisek Zidovudine indukált LCV HIV vasculitis, amelyek egyéb szuperinfekcióhoz társulnak Cytomegalovírus indukált vasculitis Toxoplasma indukált vasculitis Pneumocystis carinii indukált vasculitis HIV vasculitis, amely másodlagosan angiocentrikus immunoproliferatív betegséghez társul Benignus lymphocytás angiitis Lymphomatoid granulomatosis Angiocentrikus lymphoma

59. Vasculitisek kezelése provokáló ok kizárása – kezelése corticosteroidok: Takayasu arteriitis, Henoch-Schönlein purpura arteritis temporalis polyarteritis nodosa Churg-Strauss sy leukocytoclastikus vasculitis Cyclophosphamid: polyarteritis nodosa Wegener granulomatosis Churg-Strauss sy MTX: Takayasu arteriitis Wegener granulomatosis IVIG: Kawasaki szindróma Wegener granulomatosis Colchicin: leukocytoclastikus vasculitis Dapson: leukocytoclastikus vasculitis Azathioprin: Henoch-Schönlein purpura ACE gátlók: Takayasu arteriitis Aspirin: Kawasaki szindróma

60. Vasculitisek terápiás lehetoségei I.(Husz S. 2005.)

61. Vasculitisek terápiás lehetoségei II.