Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer

1. Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer Irina Giurgea Hôpital Henri Mondor

2. Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer • Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer • 5 à 10% des cancers du sein et du colon sont associés à un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer • Transmission autosomique dominante d’une mutation germinale d’un gène de susceptibilité • Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index • Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif médecine préventive

3. Le mécanisme général • Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit être contrôlé • Ce contrôle de la prolifération est programmé génétiquement • La mutation d’un gène contrôlant cette prolifération peut induire un cancer 1016 divisions cellulaires au cours de la vie Taux de mutation spontané pour un gène par division : 10-6 1010 probabilités de mutations par gène!!! Déséquilibre : divisions/mutations/réparations  de moins en moins favorable au cours du temps (avec l’âge)

4. Les gènes cibles des cancers • Gènes impliqués dans • la fidélité (précision de réplication, réparation de l’ADN) • le contrôle de la division cellulaire • la régulation de la mort cellulaire (apotose) • la différenciation cellulaire

5. Croissance incontrôlée (oncogènes) Perte de contrôle prolifération (gènes suppresseurs de tumeurs) Echappement à l’apoptose Activation de l’angiogénèse Invasion tissulaire et métastase Perte de contrôle de la réplication de l’ADN

6. Comment un cancer peut-il être héréditaire? Localisation des mutations Tissu Somatique Tissu Germinal Pas de transmission à la descendance Transmission à la descendance Cancer héréditaire Cancer spontané non héréditaire

7. Comment savoir que l’on a affaire à un cancer héréditaire ? • Cancer héréditaire •  établir si transmissibilité selon les lois mendéliennes • Enquêtes longues auprès des patients / leur famille • On parle de prédispositions familiales à un cancer • Cependant, le contexte génique environnemental et extérieur jouera sur l’expression de l’allèle responsable  la pénétrance

8. Diversité des présentations de prédisposition aux cancers • Valeur du risque tumoral • Nombre d’organes atteints • Fréquence de l’atteinte tumorale dans la population • Mode de transmission : dominant, récessif, polygénique, interactions gènes - environnement • Maladie associée

9. Situations évidentes de prédisposition aux cancers • Risque tumoral élevé • Atteinte multifocale • Cancer rare dans la population • Mode de transmission : dominant • Maladie associée

11. Critères permettant retenir des tests de prédisposition génétique aux cancers dans la pratique médicale • Risques tumoraux étayés • Prise en charge du patient et des apparentés à risque définie • Indications des tests définies : essentielle pour les formes familiales de cancer fréquent

12. Objectifs de la consultation de génétique • Répondre à une personne s’interrogeant sur l’origine de son histoire personnelle et familiale de cancers • Informer sur les risques tumoraux, en utilisant les ressources de la génétique formelle et de la génétique moléculaire : • - > risque élevé ou proche de celui de la population générale • Recommander une prise en charge adaptée

13. Première consultation de génétique 1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et familiale 2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition particulier ? 3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ? 4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ? 5/ Choix du cas index 6/ Information sur les limites et les enjeux des tests

14. Deux types de test génétique 1/ Test du cas index 2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée

15. Test du cas index 1/ Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués 2/ Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée) + Interprétation difficile d’une mutation faux-sens 3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés

16. Test d’un apparenté 1/ Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas index 2/ Résultats obtenus en quelques semaines 3/ Signification claire d’un résultat négatif

17. Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification - Lois de Bioéthique «Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement.»

18. Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer • Les formes familiales de cancer • Tumeurs rares : • rétinoblastome • néphroblastome • carcinome médullaire de la thyroïde • Tumeurs fréquentes : • cancer du sein • cancer colo-rectal • mélanome malin

19. Rétinoblastome Rétinoblastome D, 12 mois Rétinoblastome G, 14 mois ? ? Rétinoblastome, 2 ans Rétinoblastome, 3 mois • tumeur rare de la rétine • atteignant un enfant sur 20 000

20. Rétinoblastome • Dans 90% des cas : pas d’histoire familiale • 60% cas unilatéraux, 30% cas bilatéraux • Dans 10% des cas : histoire familiale • transmission dominante • (un des deux parents atteint dans l’enfance) • le plus souvent atteinte bilatérale • maladie précoce : diagnostic avant 12 mois

22. Génétique du RétinoblastomeModèle de Knudson, 1971 • Deux altérations génétiquesdans une cellule de la rétine sont nécessaires (mais peut-être pas suffisantes) à la transformation tumorale

24. Le modèle de Knudson, complété par Comings Identification du gène RB1 1ère mutation somatique 2ème mutation somatique Cas isolé - Tumeurs unilatérales - Survenue tardive Tumeur 2 allèles mutés Clone cellulaire 1 allèle muté Lignée germinale: Pas de mutation - Haute fréquence de tumeurs multiples et bilatérales - Survenue précoce 2ème mutation somatique Cas familial Tumeur 2 allèles mutés Lignée germinale: 1 allèle muté

25. Le gène RB1 • 27 exons • 183 kb • Épissage alternatif de l’exon 3 • Messager de 4.7 kb avec un cadre de lecture de 2.7 kb • Conservé entre les espèces (Rat, souris, coq, fugu…) A B NLS

26. Protéine pRB • Protéine nucléaire de 110 kDa • Expression ubiquitaire • Pocket proteins (p107, p130) • Inhibition de facteurs de transcription famille E2F Classon, 2002 pRB inhibe l’expression génique par remodelage chromatinien au niveau des régions promotrices des gènes

27. pRB : fonctions nombreuses et complexes > 100 protéines d’interaction Classon, 2002

28. Q344X g.64414delA R787X (3) g.162358delC R455X (2) g.76453delG R445X (2) R331X g.162032insG E746X g.64368delT R556X (2) g.61756delT Q563X W75X g.160832delG g.2187insC R255X R251X R251X E545X g.170380insT S834X g.70270insA g.70245delT Q176X g.160762delA g.2168insG E466X g.150005del4 g.42006insAA P20L g.156704del15 R320X(6) R467X (3) p 1 2 3 4 7 10 12 13 16 17 18 19 20 21 22 23 25 27 8 9 IVS01-2A>G IVS12+1G>T IVS08-10T>C IVS20+2del4 IVS02+3delA IVS17+5G>A IVS24+1G>A IVS05-1G>A IVS21+1G>T (2) IVS14+1G>A E313D E313G IVS09-1G>C IVS19+1delG IVS19-2A>G IVS06+1G>A (2) IVS06+1G>T (2) IVS15+17del21 IVS15-2A>G IVS22-1delG Del P-27 (5) Del P-27 Del P-17 (2) Del P- 6 Del P-2 (2) Del 18- 27 Del 8 Del 2 Del 19- 20 Del 24- 27 Del 3 (2) Gène RB1 : Pathologie moléculaire Houdayer et al, 2004

29. RB1 : Présentations individuelles et familiales  taux de mutations identifiées

30. Rétinoblastome D, 12 mois Rétinoblastome G, 14 mois ? Rétinoblastome, 3 mois Un risque sur deux de prédisposition Si prédisposé, 90% de risque d’être atteint

31. Prise en charge des enfants à risque de rétinoblastome • Fond d’œil (milieu spécialisé, sous anesthésie générale dans la petite enfance) • dès la première semaine de vie • tous les mois -> 18 mois • tous les 3 mois -> 4 ans • tous les 6 mois -> 20 ans • Test génétique : recherche de la mutation RB1 • responsable chez le cas index • puis chez l’enfant indemne • Si non porteur de la mutation identifiée dans la famille : levée de la surveillance

32. ? Mutation du gène RB1 Délétion de 1 nucléotide en position 380

33. Cancer du sein

34. T foie, 80 T sein, 65 T poumon, 70 ? T col utérus, 40 T sein, 75 T ORL, 70 ? ? ? ? T sein, 55 T côlon, 65 65 ans

35. T sein, 45 T sein, 56 T sein, 54 T sein, 42 ? T sein, 36 T sein, 34 âgée 39 ans T sein, 40

36. BRCA1 17q21 2cM King, 1990 BCLC, 1993 Skolnick, 1994 BRCA2 13q12 Stratton, 1994 Stratton, 1995

37. SW1/SNF Remodelage de la chromatine Dommage de l ’ADN BRG1 HDACs ATM-ATR BRCA2 Accès à l ’ADN kinase RAD51 CHK2 Arrêt en phase S et G2 BLM Ub FANCD2 Ub P Recombinaison Homologue Ub BRCA1 MSH2-MSH6 Ub Ub RNA polII Non homologous end Joining Ub MRE11-RAD50-NBS1 Ub Réparation  H2AX BAP1 BARD1 Réparation couplée à la transcription CHK1 Régulation de la transcription Cibles Phase G2/M P53 Régulation checkpoint RB PLK1 ? WAF1 Phase G1/S GADD45 Ubiquitinylation BRCA1 : Fonctions

38. BRCA1 Phénotype cellulaire des hétérozygotes BRCA1+/- Hypersensiblité aux radiations ionisantes - induction de micronoyaux - survie cellulaire Défaut de fidélité de réparation des CDB de l’ADN - test de Host-Cell End-Joining

39. Variabilité inter et intra familiale du risque tumoral BRCA1: 185delAG A : Famille sein-seul B : Famille ovaire-seul C : Famille sein-ovaire dg 69 sein 46 ans Dg 55 ovaire dg 60 sein dg 82 sein dg 50 dg 45 ovaire dg 41 sein 73 ans dg 60 sein dg 41 ovaire dg 48 dg 49 sein 65 ans dg 40 ovaire dg 47 ovaire dg 39 sein

40. A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > ~ 25 % ? 1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg 2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont - 1 cas avant 40 ans ou - 1 cas avant 50 ans et 1 cas avant 70 ans ou - 1 cas masculin 3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein chez un premier degré

41. Indications consultation de génétique = étude génétique cas index Introduction d’un score T sein chez une femme avant 30 ans 4 T sein chez une femme entre 30 et 39 ans 3 T sein chez une femme entre 40 et 49 ans 2 T sein chez une femme entre 50 et 70 ans 1 T sein chez un homme 4 T ovaire 3 Addition de chaque point par cas T sein (ou ovaire) si cas dans la même branche parentale.  5 : excellente indication 3 ou 4 : indication possible 1 ou 2 : utilité médicale faible

42. T sein, 56 T sein, 45 T sein, 56 T sein, 42 âgée 39 ans T sein, 36 T sein, 34 T sein, 40 Cas index

43. Risques de cancers associés à BRCA cancer du sein 80% cancer du sein 5% cancer de l’ovaire 20-40% autres cancers prostate, colon,mélanome pancréas D’après ASCO

44. Surveillance des femmes BRCA Mesures Fréquence Age de début Examen seins 2-3 fois par an 25 ans Mammographie 1 fois par an 30 ans (ou 5-10 ans av dg le plus précoce) Echographie 1-2 fois par an 25-30 ans IRM (protocole) 1 fois/an 25 ans 2 fois /an 35 ans Examen clinique ovaires 1-2 fois/an 35 ans Echo endovag Doppler couleur CA 125 1-2 fois/an 40 ans ?

45. Mastectomie prophylactique POUR • efficacité prouvée • cancers de l’intervalle de la surveillance standard • absence de lésions pré-cancéreuses • chimioprévention non démontrée • mauvais pronostic (?) des cancers du sein BRCA • esthétique meilleure CONTRE • geste « coûteux » et irréversible • amélioration du pronostic des cancers du sein • chimiosensibilité des cancers BRCA • interventions multiples

46. Ovariectomie prophylactique POUR • Surveillance peu efficace • Efficacité prouvée • Geste peu morbide Quand? CONTRE • Risque résiduel • Ménopause précoce •  À partir de 35 ans si projet parental accompli, • ou à partir de 40 ans (BRCA1), 50 ans (BRCA2)

47. Cancer du colon

48. Syndrome H.N.P.C.C. HISTORIQUE • 1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire » de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.) • 1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de deux grandes familles • 1971- HT Lynch: Famille G • 1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour: « hereditary non polyposis colo-rectal cancer » • 1991- Critères d ’Amsterdam

49. HNPCC

50. Le cancer héréditaire du colon HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) • 1/200 dans le monde occidental • Hérédité - Autosomique dominante – risque de ½ de transmettre / recevoir la mutation • Les porteurs ont un risque important de développer le cancer avant 50 ans • 6 gènes sont impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN (MMR=mismatch repair): MLH1 (30 %), MSH2 (40%), MSH6 (< 5%), MLH3, PMS1/2