Cours 8 SES Les grands problèmes de santé publique : Cancer

1. Cours 8 SESLes grands problèmes de santé publique :Cancer Eric RAYMOND

2. Plan • Généralités sur le cancer (définition, causes et conséquences) • Histoire naturelle du cancer (initiation, promotion, invasion, métastases) • Diagnostic de cancer (présentation, évolution, grands principes de traitements) • Epidémiologie des cancers (facteurs génétiques prédisposant, rôle de l'environnement, conduites à risque) • Prévention des cancers (lutte contre le tabac, alimentation, vaccinations) Propriété de Hermann Lumbu

3. Généralités sur le cancer Définition Causes Conséquences

4. Le cancer est une maladie qui se caractérise par la multiplication de cellules dont la morphologie et le comportement est anormal • Cellule normale : • Divisions cellulaires • Processus mitotiques • Division d'une cellule mère en 2 cellules filles • Processus qui consomme de l'énergie • Cellule cancéreuse : • Les multiplications deviennent rapides et nombreuses • Processus non contrôlé • Anomalies qualitatives et quantitatives des éléments cellulaires • Accroissement excessif et incoordonné / tissus voisins • Prolifération biologique autonome, se poursuivant après arrêt du stimulus qui lui a donné naissance Propriété de Hermann Lumbu

5. Définitions • Une maladie du gène :dysfonctionnement génique par amplification, mutations, répression, déletion,… de gènes. • Proto oncogènes : favorisent la cancérogénèse. • Anti oncogènes : contrecarent la cancérogénèse. • Homéostasie : équilibre entre prolifération et mort cellulaire (mort cellulaire programmée : apoptose). • Néoplasie : hausse de prolifération– baisse de mort cellulaire. • Nouvelle formation tissulaire • Ressemblant + ou – au tissu normal au dépends duquel elle s'est développée • Echappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire – tendance à persister et à s'accroître. Propriété de Hermann Lumbu

6. Les généralités sur le cancer • Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit être contrôlé et la mort cellulaire des cellules devenues inutiles ou déficientes doit être programmé par apoptose ou sénescence. • Le cancer :une maladie dont l'origine est la multiplication de cellules somatiques mutantes au dépens de leurs voisines et aboutissant à la destruction de la totalité de la société cellulaire. • 1016 divisions en moyenne au cours de sa vie. • Un patrimoine génétique en déséquilibre ; divisions/mutations/réparations de moins en moins favorables au cours du temps. Propriété de Hermann Lumbu

7. Quelle est la fréquence des cancers? • Dans les pays riches, une personne sur 5 développe un cancer dans sa vie • Pour les cancers du côlon, la fréquence des cancers de type héréditaires (HNPCC) est de 5,5% Propriété de Hermann Lumbu

8. Comment a-t-on démontré le caractère génique du cancer? • Un agent carcinogène est aussi un agent mutagène • Cancer héréditaire à pénétrance élevée • Isolement de virus (rétrovirus) tumorigènes contenant des gènes provoquant la dérégulation cellulaire. • Oncogènes et proto-oncogènes. Propriété de Hermann Lumbu

9. Comment un cancer se déclare? • ~1016 divisions cellulaires au cours de la vie. • Taux de mutation spontanépour un gène par division : 106 (sans mutagène). • 1010 mutations potentielles par gène. • Une seule mutation est insuffisante pour déclencher un cancer. • Il faut l'accumulation de plusieurs évènements rares pour déclencher un cancer. Propriété de Hermann Lumbu

10. Tumeurs bénignes – Tumeurs malignes Propriété de Hermann Lumbu

11. Nuances • Certaines tumeurs bénignes (fibromatoses) • Localement invasives • Récidives • Continum de lésions bénignes-malignes progression tumorale. Propriété de Hermann Lumbu

12. Les cellules tumorales gardent certaines caractéristiques de la vie dont elles sont issues • Clonalité :ensemble de cellules dérivées d'une seule cellule initiale : • Tumeurs monoclonales / oligoclonales / polyclonales • Différenciation :caractère du phénotype tumoral / tissu d'origine(morphologie cellulaire, tissu, expression AG, US) : • A l'extrême : anaplasie • Dédifférenciation :d'emblée ou liée à la progression tumorale (par succession d'anomalies génétiques) Propriété de Hermann Lumbu

13. CLASSIFICATION DES TUMEURS Propriété de Hermann Lumbu

14. Histoire naturelle du cancer Initiation Promotion Invasion Métastases

15. Histoire naturelle du cancer Carcinogénèse et évolution tumorale Modifications phénotypiques et génotypiques des cellules et des tissus Propriété de Hermann Lumbu

16. L'apparition du cancer résulte d'une cascade d'événements • Cellule normale cellule précancéreuse  cellule cancéreuse • Il faut plusieurs évènements pour que se développe un cancer. • Au moins 3 à 4 évènements dans une même cellule. Propriété de Hermann Lumbu

17. 3 étapes • Initiation : mutations par altérations de l'ADN sous l'influence de carcinogènes. • Promotion : expansion clonale. • Progression : • Invasion loco-régionale • Métastases Propriété de Hermann Lumbu

18. INITIATION Détoxification enzymatique Carcinogènes (chimiques, physiques, microbiologie, virus) Altérations de l'ADN Mutations Radicaux libres Mécanismes de réparation de l'ADN Anti oxydants (exogènes, endogènes) Propriété de Hermann Lumbu

19. Conditions de progression des mécanismes de cancérogénèse • Mutations : • Activation d'oncogènes ou inactivation d'antioncogènes • Atteinte de cellules souches • Plusieurs mutations successives (min 3-6) Propriété de Hermann Lumbu

20. Promotion • Expansion clonale de cellules souches • Maintien de la prolifération • Maintien des télomérases • Activation télomérase • C myc • Lésions précancéreuses– cancer in situ Propriété de Hermann Lumbu

21. INITIATION – PROMOTIONTraduction phénotypique • Mutations. • Augmentation de la prolifération, diminution de l'apoptose (déséquilibre de l'homéostasie). • Modifications morphologiques :à l'échelle des cellules et des tissus. Propriété de Hermann Lumbu

22. PROGRESSIONINVASION LOCOREGIONALE • Développement> 2-3 mm : angiogénèse • Mécanismes de l'invasion : • Angiogénèse • Diminution de la cohésion cellulaire • Augmentation de la mobilité cellulaire • Enzymes protéolytiques (protéases) : dégradation de la matriceextra cellulaire. Propriété de Hermann Lumbu

23. INVASION LOCOREGIONALETraduction phénotypique • Dépassement de la membrane basale par les cellules épithéliales • Extension dans le tissu hôte–stroma tumoral • Expression des enzymes de protéolyse de la matrice. Propriété de Hermann Lumbu

24. Prolifération – Invasion – Métastases • …. • Potentiel métastique : colonies à distance Propriété de Hermann Lumbu

25. INVASION LOCOREGIONALETraduction clinique • Effet de masse • Obstruction canalaire – effraction canalaire • Envahissement du plexus nerveux Douleur Propriété de Hermann Lumbu

26. Diagnostic de cancer Présentation Évolution Grands principes des traitements

27. Le diagnostic de cancer est toujours basé sur l'examen anatomopathologie sur l'aspect des cellules (cytologie) ou des tissus malades (biopsie) • Ne peut pas porter sur IRM, ni ortho…. • Examen invasif.. Propriété de Hermann Lumbu

28. Aspect des cancers • Prolifération • Invasion des tissus normaux • Destruction des tissus normaux • Altération des fonctions des organes Propriété de Hermann Lumbu

29. Destruction des tissus sains • … invasion du rein Propriété de Hermann Lumbu

30. PROGRESSION A DISTANCE DES METASTASES • 0,01% des cellules tumorales circulantes  métastase • Voie de dissémination métastasique • Essaimage direct par les cavités naturelles (séreuses, EM) • Transplantation par instrument • Extension lymphatique :métastase ganglionnaire • Extension hématogène :métastases viscérales Propriété de Hermann Lumbu

31. Mécanismes de la dissémination métastasique vasculaire • Intravasation vasculaire (dépendance angiogénèse) • Survie dans la circulation • Interaction avec les cellules endothéliales – MA • Extravasation • Migration – Croissance dans le site métastasique Propriété de Hermann Lumbu

32. Dissémination des cellules tumorales vers les autres organes • … • … • Foie  poumons  cerveau  os. Propriété de Hermann Lumbu

33. Siège des métastases • Organes filtres (débit circulatoire, localisation) • Ganglions • Poumons • Foie • Os • Cerveau • Spécificité d'organe • Chemokines et récepteurs • Facteurs de croissance dans les organes envahis Propriété de Hermann Lumbu

34. METASTASESAspect –Fréquence – mode évolutif • Aspect macroscopique • Nodules (U ou M) • Miliaire • Infiltration diffuse • Aspect microscopique : différenciation variable / tumeur primitive • Fréquence :type de cancer –Stade • Précoces (rével Tr) – Tardives • Rq : Certains ne font jamais de métastases… Propriété de Hermann Lumbu

35. Le pronostic du cancer dépend de son extension locale, ganglionnaire et métastasique • Classification TNM (Tumor Node Metastasis) des Tumeurs • T :statut d'évolution locale de la tumeur • N : statut ganglionnaire • M : statut métastasique Propriété de Hermann Lumbu

36. Signes cliniques du cancer • Conséquence de la masse tumorale et des conséquences sur les tissus et les organes sains • Nodule (palpable, compressif, etc…) • Douleurs • Signesgénéraux (fatigue ou asthénie, manque d'appétit ou anorexie, amaigrissement) • Dysfonctionnements d'organes • Réactioninflammatoire de l'organisme (fièvres sans infection, sueurs profuses, démangeaisons) Propriété de Hermann Lumbu

37. Bilans des cancers • Degré d'extension locale du cancer • Recherche de la présence de ganglions envahis • Recherche des métastases à distance • Radiographie , scanner, IRM, échographie, scintigraphie,… • Marqueurs tumoraux sanguins. Propriété de Hermann Lumbu

38. Grands principes de traitements • Traitements locauxdes tumeurs • Chirurgie • Radiothérapie • Traitements généraux(systémiques) des tumeurs • Chimiothérapie • Hormonothérapie • Thérapies ciblées • Anti-angiogéniques • Radiothérapie métabolique Propriété de Hermann Lumbu

39. Epidémiologie des cancers Facteurs génétiques prédisposant Rôle de l'environnement Conduites à risque

40. Epidémiologie • Étude de la fréquencedes maladies dans les populations, des variations de cette fréquence en fonction de divers facteurs : • Environnement • Mode de vie • Facteurs géniques Propriété de Hermann Lumbu

41. Comment un cancer peut-il être héréditaire ? Localisation des mutations Tissu somatique Tissu germinal Pas de transmission à la descendance Transmission à la descendance Propriété de Hermann Lumbu

42. Cancers héréditaires • Rares • Cancer de l'enfant ou de l'adulte jeune • Familles à risque • Mutations d'un oncogène ou d'un anti-oncogène Propriété de Hermann Lumbu

43. Comment savoir que l'on a affaire à un cancer héréditaire ? • Pour différencier un cancer héréditaire d'un cancer spontané ou sporadique,il faut pouvoir établir cette transmissibilité selon les lois mendéliennes. • Ce travail est difficile chez l'homme, enquêtes relativement longues auprès des patients et de la famille • On parle de prédispositions familiales à un cancer. Cependant, le contexte génique environnemental et extérieur jouera sur l'expression de l'allèle responsable. C'est la pénétrance. Propriété de Hermann Lumbu

44. Le plus souvent le cancer survient chez l'adulte et résulte de l'accumulation d'évènements mutagènes acquis au cours de la vie • L'incidence du cancer concorde avec l'accumulation de mutations au cours de la vie. Propriété de Hermann Lumbu

45. Le cancer en France • Morbidité estimée en 2005 • 320 000 nouveaux cas • Source InVS • Mortalité observée • 149 000 décès • Source : www.cepidc.vesinet.inserm.fr/ Propriété de Hermann Lumbu

46. Incidence • Nombre de nouveaux cas de cancer par an : augmente chez les hommes et chez les femmes • La mortalité diminuechez les hommes comme chez les femmes • 97% de l'augmentation = cancer de la prostate • 59% de l'augmentation = cancer du sein • 12% de l'augmentation = cancer du poumon Propriété de Hermann Lumbu

47. Incidence • L'incidence du cancer du seindiminue. • Mais des données plus récentes sur le cancer du sein montrent une diminution depuis 2003 ou 2004 (les données de l'incidence de l'INvS sont extrapolées depuis 2004). Propriété de Hermann Lumbu

48. Evolution de la fréquence du cancer en France • Les données de mortalité sont préférables aux données d'incidence pour étudier l'évolution de la fréquence des cancers parce que : • Des données de qualité comparables existent depuis plus de 50 ans. • La mortalité est moins sensible aux changements de pratique de dépistage et à l'amélioration des outils diagnostiques. Propriété de Hermann Lumbu

49. Mortalité (courbe) • Hommes :baisse de 1,4% par an depuis 1989 • Femmes : baisse de 0,6% par an depuis 1972 Propriété de Hermann Lumbu

50. Mortalité diminue (reprise ) • La mortalité par cancer diminue : • Depuis 1989 chez les hommes de 1,4% par an • Depuis 1972 chez les femmes de 0,6% par an Propriété de Hermann Lumbu