A genetika, autoimmunit s s k rnyezeti faktorok Bermuda-h romsz ge rheumatoid arthritisben

1. A genetika, autoimmunit�s �s k�rnyezeti faktorok Bermuda-h�romsz�ge rheumatoid arthritisben Dr. Szab� Zolt�n Dr. Gyetvai �gnes Dr. Kapit�ny Anik� Prof. Dr. Szegedi Gyula Prof. Dr. Sipka S�ndor Dr. Lakos Gabriella Dr. So�s Lilla Dr. Szucs Gabriella Dr. Sz�nt� S�ndor Dr. Szodoray P�ter Prof. Dr. Szekanecz Zolt�n DEOEC Belgy�gy�szati Int�zet, Reumatol�giai Tansz�k

2. Diagnosztikus �s ter�pi�s �ablak� (3-6 h�nap!)

5. Korai RA differenci�ldiagnosztik�jaLaborat�riumi diagnosztika RF IgM Szenzitiv, de nem specifikus RF IgA? Korai esetek ACPA Anti-CCP1 � CCP2 � CCP3 Anti-MCV (anti-Sa) Egy�b (anti-citr. Fibrinog�n, RA33, stb.)

6. Klasszikus prognosztika Rossz progn�zist jelento t�nyezok� noi nem� rapid kezdet, eleinte is s�lyos� tart�s aktivit�s >1 �ve� magas titeru RF, CRP, CCP+� rheumatoid csom�k� multiplex iz�leti, gerinc �rintetts�g� sulyos �ltal�nos t�netek� HLA-DR4 all�lek (�shared epit�p�)� extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)

7. PISA scoreEmery et al, 1995 HAQ 4-11 1 pont >12 2 pont k�ros We, CRP 1 pont RF + 1 pont HLA-DR1/DR4 + 1 pont noi nem 1 pont max 6 pont, rossz progn�zis: >3 pont

8. Erozivit�s 10 �ves k�vet�s, 4 f�ggetlen v�ltoz� aCCP, We, CRP �s RF Predikci�s sorrend: 1. anti-CCP+ OR 4.0 Magas konc anti-CCP OR 9.9!!! (saj�t is) 2. noi nem OR 3.3 3. We OR 3.2 4. IgM RF+ OR 3.1

9. EULAR korai arthritis aj�nl�s EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committe for International Clinical Studies Including therapeutics Ann Rheum Dis 2007; 66: 34-45

10. Recommendation 4. In every patient presenting with early arthritis to the rheumatologist, the following factors predicting persistent and erosive disease should be measured: number of swollen and tender joints, ESR or CRP, levels of rheumatoid factor and anti-CCP antibodies, and radiographic erosions.

11. Synovialis citrullin�ci� - autoantitestek

12. ACPA (anti-citrullin�lt protein antitestek) pathogenetikai, diagnosztikus �s prognosztikai jelentos�ge Az ACPA igen specifikus RA-ra, m�s arthritisekben �s k�tosz�veti betegs�gekben csak kis sz�zal�kban mutathat� ki. (A k�l�nb�zo ACPA tesztek variabilit�sa is arra utal, hogy k�l�nb�zo deimin�lt epit�pok kombin�ci�ja vesz r�szt az autoimmun folyamat beindit�s�ban �s fenntart�s�ban). Az ACPA termel�s genetikailag is meghat�rozott, foleg a HLA-DR all�lekkel �s a PTPN22 polimorfizmussal �ll �sszef�gg�sben. Emellett k�rnyezeti �s �letm�di t�nyezok, elsodlegesen a doh�nyz�s, emellett az antikoncipiensek szed�se �s a koffeinfogyaszt�s is kapcsolatban �llhat az ACPA termel�ssel. Az ACPA-knak fontos prognosztikai jelentos�g�k is van, az ACPA pozit�v betegekben a radiol�giai progresszi� gyorsabb �s a kimenetel is rosszabb.

13. ACPA fajt�i PROTEINEK APF, AKA �r�gi (mko specificit�sa a filaggrin) Filaggrin nincs a synoviumban! ACF (fibrinog�n) Van a synoviumban � ez a fo! CV, MCV (vimentin) Van a synoviumban Alfa-enolase Sz�j bakt�riumok (Porphyromonas) � periodontitis? PEPTIDEK CCP-CCP2-CCP3-CCP3.1

14. ACPA jelentos�ge PREDIKTIV RA dg elott 7-10 �vvel megjelenik Nagyon korai marker! PROGNOSZTIKUS ACPA+ rosszabb kimenetel S�lyosabb lefoly�s Radiol�giai progresszi� Kezel�s eredm�nyess�g�nek prediktora? Legjobb prognosztikai �rt�k!

15. Ciklikus citrullin�lt peptid elleni antitestek izot�pus megoszl�sa rheumatoid arthritises betegekben IgG, IgA �s IgM anti-CCP2, valamint rheumatoid faktor (RF) szinteket m�rt�nk 119 RA-es beteg �s 118 kontroll szem�ly sz�rum�ban, ez ut�bbiak r�szben m�s reumatol�giai k�rk�pben szenvedo betegek, ill. eg�szs�ges �nk�ntesek voltak. Vizsg�ltuk az IgA �s IgM anti-CCP2 antitestek diagnosztikai jelentos�g�t, az IgG anti-CCP2 antitestekhez, RF-hoz, betegs�g fenn�ll�si idoh�z �s a HLA-DRB1 shared epit�p (SE) jelenl�t�hez val� korrel�ci�jukat.

16. A RA-es betegekn�l szignifik�nsan magasabb sz�rum IgA �s IgM anti-CCP2 antitest szinteket m�rt�nk, mint az eg�szs�gesekn�l, vagy m�s reumatol�giai k�rk�pben szenvedokn�l (p<0.0001).

17. Az IgM anti-CCP2 pozitivit�s elofordul�sa alacsonyabb volt r�g�ta fenn�ll� RA eset�ben, mint korai-RA-ben (* p=0.03).

18. Az IgA �s IgM anti-CCP2 antitestek jelen vannak a RA-es betegekben, �s az IgG anti-CCP2 antitestekhez hasonl� specificit�st mutatnak a betegs�gre. Az IgM anti-CCP2 antitestek korai RA-ben tal�lt magasabb elofordul�si gyakoris�ga arra utal, hogy ezen antitestek nagyr�szt az immunv�lasz korai f�zis�ban termelodnek; ennek ellen�re �gy tunik, termelod�s�k �lland�sul a betegek egy r�sz�ben. Ciklikus citrullin�lt peptid elleni antitestek izot�pus megoszl�sa rheumatoid arthritises betegekben

19. Anti-CCP �s anti-MCV 

20. Legfontosabb genetikai asszoci�ci�k Eros HLA-DR4 (shared epit�p) - QKRAA Gregersen et al, Arthritis Rheum 1987 PTPN22 C/T polimorfizmus Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 Farago B et al, Rheumatol Int 2008 Gyeng�bb CTLA4 A/G Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 IL-23R Farago B et al, ARD 2008

21. PTPN22 PTPN22 (protein Tyr foszfat�z) 1858C/Tpolimorfizmus TC/TT: asszoci�ci� CCP+ RA-szel (+ SLE, SM, psoriasis) Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 Kallberg et al, Am J Hum Genet 2007 Vang et al, Autoimmunity 2007 Kokkonen et al, Arthritis Res Ther 2007 Asszoci�ci� a radiol�giai progresszi�val Lie et al, ARD 2007 Nincs asszoci�ci� a doh�nyz�ssal Kallberg et al, Am J Hum Genet, 2007

25. Anti-CCP antitest �rt�kek a HLA-DR genot�pus f�ggv�ny�ben

26. Du Montcel klasszifik�ci�

27. HLA-DR (shared epitope; SE) all�l alcsoportok �sszef�gg�sei az ACPA elofordul�s�val Leg�jabb SE klasszifik�ci�: S1,S2, S3P �s S3D csoportok. S2 �s S3P a RA megn�vekedett rizik�j�val �ll �sszef�gg�sben. 91 RA-es beteg �s 78 eg�szs�ges kontroll sz�rum �s DNS mint�inak vizsg�lata. K�l�nf�le ACPA-k �s az IgM rheumatoid faktor (RF) meghat�roz�sa ELISA-val. HLADRB1 genotipiz�l�s �s szubtipiz�l�s (PCR). A k�l�nf�le S all�l hordoz�k �sszevet�se az X/X genot�pussal, korrel�ci�k a SE �s ACPA elofordul�sa k�z�tt.

28. HLA-DR (shared epitope; SE) all�l alcsoportok �sszef�gg�sei az ACPA elofordul�s�val Eredm�nyek: Nemcsak az S2 �s S3P, de kisebb m�rt�kben az S1 and S3D all�lek is predispon�lnak az anti-CCP termel�sre (p<0.0001, p=0.004, p=0.01, p=0.027), a k�vetkezo asszoci�ci�s sorrendben: S2+S3P>S1+S3D>X/X. Hasonl� asszoci�ci�k vannak az anti-citrullin�lt vimentin (CV) eset�ben. Az anti-citrullin�lt fibrinogen (CF) a legerosebb asszoci�ci�t az S1 all�lekkel mutatta (OR:16.00, p=0.05). a HLA-DRB1*15 all�leket speci�li predispon�l� faktornak tal�ltuk az anti-CF antitest termel�ssel kapcsolatban. A RF termel�se csak a HLA-DRB1*0401 SE all�llel mutatott �sszef�gg�st (p=0.04).

29. Genetika-k�rnyezet-anti-CCP Skandin�via! Citrullin�ci� fokozza a SE affinit�st Citrullin�lt autoantig�nek � SE-meghat�rozott autoimmun reakci� Doh�nyz�s: SE+ betegekben anti-CCP Doh-. SE+ RR 2.8 Doh+, SE- RR 2.4 Doh+, SE+ RR 7.5 Doh+, 2SE+ RR 15.7

30. Egy�b k�rnyezeti t�nyezok 515 korai RA vs 769 kontroll, SE homozig�t�k Doh�nyz�s (>20 doboz�v) � CCP+ RA OR 52.6 K�v� (excessziv) � CCP+ RA OR 53.3 Oralis antikoncipiens � CCP+ RA OR 44.6 Alkohol (0-5/wk) � CCP+ RA negativ ! (-2) Obesitas � CCP neg RA! OR 3.45

31. Hazai helyzet

32. �sszefoglal�s ACPA+ RA Asszoci�ci�: HLA-DR4/QKRAA, PTPN22 Doh�nyz�s, k�v� predispon�l, alkohol v�d (?) Tart�sabb pozitivit�s, mint RF Progressz�vebb (lefoly�s, erosio, mortalit�s) �sszef�gghet a kezel�s hat�konys�g�val ACPA- RA Asszoci�ci�: HLA-DR3/DERAA Obesitas hajlamos�t erre Kev�sb� progressz�v

33. 1.New classification of the shared epitope in rheumatoid arthritis: impact on the production of various anti-citrullinated protein antibodies. Gyetvai A, Szekanecz Z, So�s L, Szab� Z, Fekete A, Kapit�ny A, Teodorescu M, Sipka S, Szegedi G, Lakos G. Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1):25-33. Epub 2009 Nov 17. 2.Anti-cyclic citrullinated peptide antibody isotypes in rheumatoid arthritis: association with disease duration, rheumatoid factor production and the presence of shared epitope. Lakos G, So�s L, Fekete A, Szab� Z, Zeher M, Horv�th IF, Dank� K, Kapit�ny A, Gyetvai A, Szegedi G, Szekanecz Z. Clin Exp Rheumatol. 2008 Mar-Apr;26(2):253-60. 3.Associations between serum anti-CCP antibody, rheumatoid factor levels and HLA-DR4 expression in Hungarian patients with rheumatoid arthritis. Kapit�ny A, Szab� Z, Lakos G, Aleksza M, V�gv�ri A, So�s L, Kar�nyi Z, Sipka S, Szegedi G, Szekanecz Z. Isr Med Assoc J. 2008 Jan;10(1):32-6. 4.Anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: as good as it gets? Szekanecz Z, So�s L, Szab� Z, Fekete A, Kapit�ny A, V�gv�ri A, Sipka S, Sz�cs G, Sz�nt� S, Lakos G. Clin Rev Allergy Immunol. 2008 Feb;34(1):26-31. Review. 5.Increased production of the soluble tumor-associated antigens CA19-9, CA125, and CA15-3 in rheumatoid arthritis: potential adhesion molecules in synovial inflammation? Szekanecz E, S�ndor Z, Antal-Szalm�s P, So�s L, Lakos G, Besenyei T, Szentp�tery A, Simkovics E, Sz�nt� J, Kiss E, Koch AE, Szekanecz Z. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:359-71. 6.Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Szekanecz Z, Kerekes G, D�r H, S�ndor Z, Szab� Z, V�gv�ri A, Simkovics E, So�s L, Szentp�tery A, Besenyei T, Sz�cs G, Sz�nt� S, Tam�si L, Szegedi G, Shoenfeld Y, Solt�sz P. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:349-58. Review. 7.Disturbances in B- and T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis: suggested relationships with antigen-driven immune responses. Fekete A, Soos L, Szekanecz Z, Szabo Z, Szodoray P, Barath S, Lakos G. J Autoimmun. 2007 Sep-Nov;29(2-3):154-63. 8.Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis. So�s L, Szekanecz Z, Szab� Z, Fekete A, Zeher M, Horv�th IF, Dank� K, Kapit�ny A, V�gv�ri A, Sipka S, Szegedi G, Lakos G. J Rheumatol. 2007 Aug;34(8):1658-63. Epub 2007 Jul 1.