Efnaskiptasjúkdómar og taugakerfið

1. Efnaskiptasjúkdómar og taugakerfið Sigurður Marelsson Barnalæknir

2. Helstu flokkar efnaskiptasjúkdóma sem gefa einkenni frá taugakerfinu (neurometabolic disease) • Hvaða einkenni • Hvaða rannsóknir eru gerðar við uppvinnslu þessara sjúkdóma • Afhverju er mikilvægt að greina?

3. Neurometabolic disease • Lysosomal disease • Mitochondrial disease • Peroxisomal disease

4. Sjúkdómar tengdir • Málmum (Disorders of Metal Metabolism) (Wilson disease, Menkes disease) • Vítamínum (Vitamin/Cofactor deficiencies) (Pyridoxine or Biotinidase deficiency) • Flutningi efna (Disorders of Transport) (Creatine transporter deficiency, Glut-1 transport defect) • Púrín/pýramídin (Disorder of Purines/pyrimidines) (Lesch Nyhan Disease) • Óeðlileg ummyndun amínósýra (Amino Acidurias) (Maple syrup urine disease, nonketotic hyperglycinemia) • Óeðlilegri lífrænni sýrumyndun (Organic acidurias) (Methylmalonic acidemia, glutaric aciduria type 1) • Disorders of Urea Cycle

5. Sjúkdómar tengdir • Disorders of Carbohydrate metabolism (Glycogen storage disease, congenital disorder of glycosylation) • Beta fitusýru-oxunargallar (Disorders of Fatty Acid Oxidation)

6. Organic acidemias (óeðlileglífrænsýrumyndun)td. methylmalonic acidemia (propionic acidemia, multiple caroxylase defeciency) vegna truflana í efnaskiptum próteina, fitu og sykra og einkennist af hækkuðu laktat og vægri hækkun NH4. Algeng einkenni eru einkenni frá heila (encephalopathy), neutropenia og lækkun blóðflagna. Einkenniaukinnarlífrænnarsýrumyndunarkoma oft framsemlífshættulegtástandsnemma á ævinnimeðmetabólískriacidósu, auknuanjónabiliogeinkennumfrátaugumoglíffærum. • Aminoacidopathies (óeðlilegummyndunamínósýra)(PKU, MSUD: maple syrup urine disease, nonketotic hyperglycinemia), MSUD kemur fram í lok fyrstu viku ævi með flogum, meðvitundarskerðingu, næringarvanda og sérstakri lykt. • Nonketotic hyperglycinemia einkennist af flogum og hypotoniu. Meðraðmassagreininummámælanærallaramínósýrurútblóðþerripappírsýninu. • Urea cycle defects (citrullinemia, arginosuccinic aciduria) einkennist af hækkun NH4 og resp. alkalosis. • Primary lactic acidosis • Fatty ocid oxidation defects (Beta-oxidation defects). Beta fitusýru-oxunargallar. Hypoketotic hypoglycemia, hækkun á NH4 og cardiomyopathy. Einnig hækkun acylkarnitin sem er hægt að mæla, MCAD (medium chain acyl-Coa dehydrogenase deficiency er líklegast algengast etv orsakar um 5% SIDS tilfella.

8. Disorders that present with acute life-threatening illness • Disorders of fatty acid oxidation (coma, hypoglycemia, seizures) • Organic and amino acidurias (acidosis) • Mitochondrial disorders (acidosis) • Disorders of urea cycle (hyperammonemia)

9. Algengustuefnaskiptasjúkdómarnirsemgefaeinkennifrámiðtaugakerfinu (neurometabolic disorders) eruorganic aciduriasogamino acid apathies en þar á eftir eru neuronal ceroid lipofuscinoses, urea cycle disorders, congenital lactic acidosis ogperoxisomal disorders. • Sjaldgæfarierusphingolipidoses, mucopolysaccharidoses, glycoprotein degradation disorders and fatty acid oxidation disorders.

10. Einkenni • Miðtaugakerfi • Vöðvar • Hjarta • Augu • Eyru • Meltingarvegur • Nýru • Önnur líffæri

11. Einkenni • Bráð einkenni frá heila (acute encephalopathy) -hluti af almennum sjúkdómi -metabolísk krísa, organiskar aciduriur, sjúkdómar í hvatberum, urea cycle defect. td. stroke, flog, meðvitundarskerðing, delerium, lífshættulegt.

12. Einkenni • Chronic encephalopathy • Þroskaskerðing, • Flogaveiki • Hreyfiskerðing (ataxia, spasticitet) • Hegðunarerfiðleikar, geðræn einkenni • Heyrnarskerðing • Sjónskerðing • Önnur einkenni • Vaxtarskerðing • Lifrarstækkun • Metabolic acidosis • Einkenni frá meltingarvegi, uppköst

14. Skoðun • Almenn skoðun • Þarf að hafa í huga: • lykt • almennt útlit • bein • hár • húð • augu • Taugaskoðun

15. MPS

16. Almenn einkenni • Grófir andlitsdrættir (MPS) • Óregluleg lögun beina (MPS) • Sérkennilegt útlit (Smith Lemli Opitz) • Lágvaxinn (Mito,MPS) • Óeðlilegur hárvöxtur (hypertrichosis) (Mito) • Stórt höfuð (macrocephaly)(glutaric aciduria I, Canavan, Alexander) • Lítið höfuð (Mito)

17. Hár og húð • Húðlitur, fölvi (PKU) • Skallablettir (alopecia) (Biotin deficiency) • Angiokeratoma (Fabrys) • Brittle hair (Menkes) • Innvaxnar geirvörtur (CDG)

18. Angiokeratoma

19. Brittle hair in Menkes disease

20. Augnskoðun • Skýmyndun á augasteini (corneal clouding) (MPS) • Cataract • Cherry red spot (GM I; GM II, gangliosidosis) • Rýrnun sjóntaugar (optic atrophy) (Mito) • Litun sjónhimnu (pigmentary retinopathy) (NCL, Mito,peroxisomal) • Ptosis (NP gerð C, Mito)

21. Cherry red spot

22. Retinitis pigmentosa

23. Lifur, milta og nýru • Lifrar og miltisstækkun (Lysosomal storage disease) • Nýrnasjúkdómar (Fabrys, Mito)

24. Lykt

25. Einkenni frá miðtaugakerfi • Minnkuð vöðvaspenna (hypotonia) (Mito, peroxisomal) • Spastisitet, dystonia (Mito, organic aciduria) • Flog (á fyrstu dögunum: NKH, Mito, Pyridoxin def, peroxisomal) • Peripheral neuropathy (MLD, Krabbe, Mito)

26. Hvenær er byrjað að leita?

27. Ákjósanlegt á fyrstu 2-5 dögum nýburans til þess að greina meðfædda efnaskiptasjúkdóma. • Einmitt á þessu tímabili þegar næring frá móðurinni fer þverrandi og nýburinn fer að fá næringu um munn og fæðuniðurbrotsferlar eru þandir til hins ýtrasta, gefast mestu möguleikarnir á að finna fitusýruoxunargalla (fatty acid oxidation disorder) og einnig galla er leiða til óeðlilegar myndunar lífrænna sýra (organic aciduria).

28. Þegar eðlilegu næringarástandi er náð er möguleiki á að vísarnir verði eðlilegir að nýju fyrir suma sjúkdómana og greinist því ekki nema í “krísuástandi”. Hins vegar aukast möguleikarnir á að greina óeðlilega ummyndun amínósýra eftir að nýburinn hefur fengið næringu.

29. Rannsóknir • P-glukos, astrup, elektrólýtar, laktat, ketónur, NH4, lifrarpróf, kreatinin, homocystein, B12, Folat, methylmalonat, PTH, jóniserað Ca2+, TSH, fT4. • Taka prufur fyrir: p-as, p-karnitin, p-acylkarnitin (blot-spot), lýsósomal ensím, peroxisomal sjkd( VLCF, Fytansýru, Pristansýru, plasmalogena). • Hægt að panta sérhæfðari rannsóknir (sjá blað) • Þvag: U-as, U-os. (spot þvag sent til köben) • Smásjárskoðun á blóðstroki (vacoulur í lymfocytum) • Fleiri rannsóknir: MRI, EEG, Hjartaómun, Ómun lifur,gall og bris. • Aðrar sérhæfðar rannsóknir.

30. Bráðveikt barn-grunur um neurometabolic disease • Astrup • Sykur • Blóðsölt • NH4 • Laktat, pyruvat • Plasma acylcarnitines • Plasma aminoacids • acylglycines, organic acids

35. Peroxisómal sjúkdómar • Mynda og brjóta niður mikilvæg efni • Í peroxisómum á sér stað beta oxun langra keðja fitusýra (VLCFA) og myndun sérstakra fosfolípiða sem eru í hjarta, heila, og vöðva og myelin. Einnig myndast kólesteról og gallsýrur. • Zellwegers syndrome og adrenoleucodystrophy eru algengust peroxisómal sjúkdómarnir. • Peroxisomal screening: Mæla VLCF, Fytansýru, Pristansýru, plasmalogena.

36. Klassískur Zellweger • Einkennandi útlit • Hypotonia • Krampar • Augneinkenni (retinitis pigm.) • Heyrnarleysi • Áhrif á lifur • Nýru • Beinbreytingar • Áhrif á myndun heila

37. Sjúkdómar í hvatberum • Hópur sjúkdóma sem orsakast af því að hvatberar starfa ekki rétt. • Hvatberar eru inni frumum líkamans og framleiða orku (ATP) • Þegar orkuframleiðslan er skert geta komið fram einkenni frá mismunandi líffærum, oftast frá mörgum líffærum (heila, vöðvum, lifur osv.frv.) • Dæmi um slíka sjúkdóma eru: Alpers sjúkdómur, Leigh sjúkdómur, MELAS og MERRF. • 5-10/100.000 • Orsakast af stökkbreytingum í erfðaefni í hvatberum (mt-DNA) eða í kjarna (90%). • Oft hækkað laktat (60%)

38. Truflun í orkuframleiðslu

40. Leigh syndrome • Algengasti sjúkdómur í hvatberum • Einkenni byrja fyrir 1 árs aldur • Greining á MRI, symmetrískar breytingar í basal ganglia, heilastofni og/eða annars staðar í heila. • Versnandi neurologisk einkenni, einkenni frá basal ganglia og heilastofni.

41. MRI-Leigh syndrome

42. Greining

43. Lýsosómal sjúkdómar • 1/5000 nýfæddum • Vöntun á ensími • Þessi vöntun á ensími veldur upphleðslu af efnum sem ekki eru brotin niður í frumum og vefjum. • Versnandi einkenni • Mörg líffæri, dæmi um slíka sjúkdóma: Krabbes sjúkdómur, MPS, GM I,II, Pompes, margir fleiri

45. Greining • Sérstök útlitseinkenni • Líffærastækkanir • Rannsóknir • Þvagpróf • Blóðpróf í genetik • Húðsýni

46. MPS: Mucopolysaccharidosis • Versnandi einkenni • Einkenni frá CNS, skelett, liðum, augum, eyru, lungum, hjarta og meltingarvegi. • Gróf í andliti og stuttvaxin

47. MPS

48. Tilfelli • 6 mánaða gamall drengur fæddur eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu. Fullburi. • Minnkuð vöðvaspenna (hypoton), veltir sér ekki, glaðlegur, nærist þokkalega, líður illa á maga, foreldrum finnst hann linur. Ungbarnaeftirlit vill bíða og sjá. • Kemur á BMT með hósta og kvef og öndunarerfiðleika. • Blásturshljóð heyrist • Leggst inn. Gerð hjartaómun, sem sýnir væga þykknun á hjartavöðva. EKG með sérkennandi útlit. Öndunarerfiðleikar svara vel meðferð. Nákvæmari skoðun er erfitt að fá fram reflexa. • Greining: Pompes sjúkdómur.