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Biologische Wirkungen ionisierender Strahlung und Risiko durch niedrige Strahlendosen Alexander Kaul. AAAAAAAAA. 1 Eine neue Art von Strahlen. BBBBBBBBBB. 2 Strahlenarten und Strahlenwirkungen. AAAAAAAAA. 3 Zelluläre Strahlenwirkungen. AAAAAAAAA.

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  1. Biologische Wirkungen ionisierender Strahlung und Risiko durch niedrige Strahlendosen Alexander Kaul • AAAAAAAAA 1 Eine neue Art von Strahlen • BBBBBBBBBB 2 Strahlenarten und Strahlenwirkungen • AAAAAAAAA 3 Zelluläre Strahlenwirkungen • AAAAAAAAA 4 Deterministische Effekte 5 Stochastische Effekte 6 Strahlenwirkungen in utero 7 Natürliche und zivilisatorische Strahlenexposition und deren Risiken 41. Radiometrisches Seminar Theuern, 27. Mai 2005

  2. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Vorläufige Mitteilung Röntgens „Über eine neue Art von Strahlen“(am 28. Dez. 1895 dem Vorsitzenden der Physikalisch-Medizinischen Gesellschaft Würzburg als Manuskript überreicht)

  3. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Aufnahme der Hand von Frau Röntgen am 22.12.1895 und von Prof. von Kölliker am 23.1.1896 am Phys. Inst. der Univ. Würzburg

  4. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Zusammengesetztes Röntgenphoto eines Patienten, Zehnder, 1896

  5. Bericht über die Sitzung des ärztlichen Vereins in Hamburg am 7. Oktober 1902: „Herr Frieben demonstriert ein Cancroid des rechten Handrückens, das sich nach einer langjährigen Einwirkung von Röntgenstrahlen bei einem 33-jährigen Mann entwickelt hat. Derselbe gebrauchte als Angestellter einer hiesigen Röntgenröh- renfabrik vier Jahre hindurch seine Hände als Testobjekt. … Im Juni 1901 bildeten sich am rechten Handrücken kleine Ulzerationen, die als Röntgenulkus gedeutet wurden. … Auf dringenden Rath fand Aufnahme ins Eppendorfer Krankenhaus statt, wo der Herr Oberarzt Dr. Sick die Diagnose auf Karzinom ge- stellt hat. …Die histologische Untersuchung der Geschwulstränder ergab ein typisches Cancroid. … “. (Cancroid: Plattenepithel- karzinom) • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Bereits 1902 erkannte Gefahr von hohen Röntgenstrahlendosen

  6. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Arzt in Strahlenschutzkleidung um 1910

  7. 1 Strahlenarten und Strahlenwirkungen • AAAAAAAAA • Wechselwirkung unterschiedlicher Strahlenarten mit biologischen Strukturen • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • Systematisierung biologischer Strahlenwirkungen: • Deterministische Strahlenwirkungen • Stochastische Strahlenwirkungen • AAAAAAAAA • Zusammenfassung

  8. 2-dimensionale Darstellung der Wechselwirkungsprozesse von geladenen Teilchen mit biologi- scher Materie: obere Spur: Elektronen, Anfangsenergie 500 eV; untere Spur: Alphateilchen, Anfangsenergie 4 MeV; offene Kreise: Ionisationen geschlossene Kreise: Anregungen • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Wechselwirkung unterschiedlicher Strahlenarten: Elektronen, Alphateilchen

  9. Lin. Energy Transfer LET: In der experimentellen Strahlenbiologie verwen- dete Grösse, um die Strah- lenqualität mit der zellu- lären Wirkung der Strah- lung zu korrelieren • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Mittlerer Energieverlust LET von geladenen Teilchen entlang der Bahn der Teilchen durch Materie

  10. Direkte Wechselwirkung: Ionisation und Anregung Indirekte Wechselwirkung: Bildung reaktiver freier Radikale • AAAAAAAAA Sofortwirkungen: Veränderung der Struktur und Funktion von Biomolekülen • BBBBBBBBBB Frühwirkungen: Funktionsstörungen von Organen, Stoffwechselstörungen, Blutbildveränderungen • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA • Spätwirkungen: • somatisch: Funktionsstörungen von Organen, • Entstehung von Malignomen • genetisch: Auftreten von Erbschäden in • späteren Generationen Wechselwirkung ionisierender Strahlung mit biologischer Materie (Biomoleküle, Zellen) und Folgen

  11. Physikalisch-chemische Ereignisse laufen sehr schnell ab (Ionisationen, Anregungen: grössenordnungsmässig 10-12 s; Bildung von Radikalen und Radikalwechselwirkungen: 10-6 s bis maximal Sekunden); • AAAAAAAAA enzymatische Wirkungen wie Reparatur bzw. Induktion des Schadens verlaufen nach Strahlenexposition bis zu Minuten; • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA zelluläre Effekte entstehen in Stunden und bis zu Tagen; • AAAAAAAAA biologische Manifestationen von Schä- den in Geweben, Organen oder Orga- nismen können über Jahre verzögert oder erst in zukünftigen Generationen auftreten. Zeitlicher Verlauf der physikalischen und biologischen Strahlenwirkungen

  12. Deterministische Effekte Verlust der Organfunktion als Folge der strahlenbedingten letalen Schädigung von Zellen oder des Verlustes des Proli- ferationsvermögens der Zellen und damit der Zellrepopulation. Oberhalb einer Schwellendosis wird dieser Verlust der Organ- funktion klinisch beobachtbar und nimmt mit steigender Dosis zu. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Stochastische Effekte (somatisch, genetisch) • AAAAAAAAA Nicht-letale strahlenbedingte Schädigung einer Zelle in Form einer Modifikation der Eigenschaften der Zelle ohne Einschrän- kung des Proliferationsvermögens. Folge der Modifikation kann eine maligne Entartung der Zelle sein (somatische Strahlen- wirkung) oder eine Änderung der Erbinformation (genetische Strahlenwirkung). Die Wahrscheinlichkeit der Induktion einer derartigen Strahlenwirkung nimmt im allgemeinen ohne Schwel- lenwert poportional dem Betrag der Dosis zu. • AAAAAAAAA Definition der biologischen Strahlenwirkungen

  13. Wechselwirkung von Strahlung mit biologischer Materie: Ionisation und Anregungen Der Lineare Energie-Transfer LET beschreibt den mittleren Energie- verlust geladener Teilchen entlang der Bahn durch Materie • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Der zeitliche Verlauf der physikalischen und biologischen Strahlen- wirkungen reicht von Pikosekunden bis zu Jahren • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Biologische Strahlenwirkungen sind deterministische Effekte, d.h. Verlust von Organfunktionen, und stochastische Effekte, d.h. maligne Entartung einer Zelle bzw. Änderung der Erbinformation Strahlenarten und Strahlenwirkungen: Zusammenfassung

  14. 2 Zelluläre Strahlenwirkungen • AAAAAAAAA • Schädigung der Zellteilungsfähigkeit in Abhängigkeit von der Strahlenart, Dosisrate und Relativen Biolo- gischen Wirksamkeit • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • DNA - Schäden • AAAAAAAAA • Reparaturmechanismen • Fraktionierung • Dosis -Wirkungsbeziehungen • Zusammenfassung

  15. 1: 250 kVp – Röntgenstrahlen (2,5 keV/μm) 3: 3,0 MeV – Deuteronen (20 keV/μm) 5: 8,3 MeV – Alphateilchen (60 keV/μm) 8: 2,5 MeV – Alphateilchen (165 keV/μm) • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA Gesetzmässigkeit: Die Dosis-Effekt-Kurve für die dünn ionisierenden Röntgenstrahlen verläuft am flachsten und zeigt eine stark ausgeprägte Schulterregion. Sie ist Hinweis für Zellreparatur und anschliessende Repopulation durch Zellproliferation. Mit zunehmendem LET werden die Kurven steiler, wobei die Schulter kleiner wird und schliesslich ganz verschwindet (keine nennenswerte Reparatur!). • AAAAAAAAA Inaktivierung menschlicher Nierenzellen mit unterschiedlichen Strahlenqualitäten bzw. LET-Werten

  16. Spaltneutronen: 0,5 dizentrische Chromosomen pro Zelle bei einer Energiedosis von 0,5 Gy 250 kVp Röntgenstrahlen: 0,5 dizentrische Chromosomen pro Zelle bei einer Energiedosis von 2,5 Gy • AAAAAAAAA Relative Biologische Wirksamkeit RBW: 2,5:0,5 = 5 d.h.Quotient der Energiedosen einer Referenzstrahlung von niedrigem LET (250 kVp Röntgenstrahlung) und der Teststrahlung (hier: Spaltneu- tronen) bei identischem biologi- schem Effekt (hier: Zahl dizentri- scher Chromosomen pro Zelle). • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Relative Biologische Wirksamkeit RBW

  17. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA DNA: Polynukleotidkette, die meist als Doppelstrang (Ausnahme: einzelsträngige DNA-Viren) durch Basenpaarung (Adenin, Cytosin, Guanin, Thymin) die Konformation einer Doppelhelix annimmt; die Basenfolge in einem Strang bestimmt die genetische Information. DNA -Doppelhelixstruktur

  18. Durch Röntgenstrahlen werden pro Gy in jeder Zelle 4 400 – 5 600 DNA-Schäden erzeugt: Die häufigsten Läsionen sind Basenschäden mit 3 000 – 4 000 pro Zelle und Gy (70%). • AAAAAAAAA Die zweithäufigsten Schäden sind Einzelstrangbrüche mit etwa 1 000 Schäden pro Zelle und Gy (20%). • BBBBBBBBBB Seltene Ereignisse sind Doppelstrangbrüche mit 40 Schäden pro Zelle und Gy (1%). • AAAAAAAAA Gehäufte Läsionen (2 oder mehr Basenschäden, Kombinationen aus Basenschäden und Strangbrüchen): 200 – 400 Schäden pro Zelle und Gy (5%). • AAAAAAAAA DNA–DNA und DNA-Protein-Vernetzungen: 150 - 200 Schäden pro Zelle und Gy (4%). DNA – Schäden: Erzeugung

  19. Basenschäden: Exponentielle Abnahme der Schäden mit einer Halbwertszeit HWZ von 20 - 40 min und möglicherweise einer langsamen Komponente von 200 min. Abschluss der Reparatur 10 - 12 h nach Bestrahlung; 92 - 97% der Schäden werden repariert. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Einzelstrangbrüche: 3 -phasige Repara- turkinetik, HWZ 2 - 4 min, 20 - 30 min, 150 - 250 min. Abschluss der Reparatur 10 - 12 h nach Bestrahlung; 99% der Brüche werden repariert. • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Bis zu 98% der Doppelstrangbrüche werden 10 - 12 h nach Bestrahlung repariert. DNA – Schäden: Reparaturkinetik

  20. Basenexzisionsreparatur: Erkennung und Reparatur einfacher strahleninduzierter DNA - Schäden wie Einzelstrangbrüche, Basenschäden, Verlust einzelner Basen • Ablauf: • Enzymatische Abtrennung des • Basenschadens • Einschneiden der Zuckerphos- • phatkette durch ein Enzym und • Entfernen des verbleibenden • Zuckerrestes • Enzymatische Reparatursynthese • Abschluss der Reparatur: Verknüp- • fung des neu synthetisierten Teil- • stücks mit dem alten DNA – Strang • durch eine Ligase • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Reparaturmechanismen: Einfache DNA - Schäden

  21. Reparatur von Doppelstrangbrüchen und anderen lokal gehäuften Läsionen, die beide DNA - Stränge betreffen: • AAAAAAAAA • Rekombination durch direkte Verknüpfung des Doppel- strangbruches mit Hilfe verschiedener Proteine • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • Rekombination mit Hilfe eines mit der geschädigten Stelle exakt übereinstimmenden Abschnitts des Genoms als Ma- trize • AAAAAAAAA Reparaturmechanismen: Komplexe DNA - Schäden

  22. Die Reparatur eines Doppelstrang- bruches ist nicht in jedem Fall fehlerfrei. So kommt es im Mittel bei jedem 40. Doppelstrangbruch zu einer Verknüp- fung von falschen Bruchenden, was zur Entstehung von Chromosomenaberra- tionen wie dizentrische Chromomen und symmetrische Translokationen führt. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA DNA – Schäden: Reparaturgenauigkeit

  23. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA Durch DNA - Reparatur von subletalen Strahlenschäden erholen sich die Zellen. • AAAAAAAAA Die Erholung findet bei Fraktionierung der Bestrahlungsdosis im therapeutischen Sinne und bei Bestrahlung mit niedriger Dosis- leistung statt. Die Erholung ist umso stärker ausgeprägt, je breiter die Schulter der Dosis-Wirkungs-Kurve ist. Fraktionierungseffekt bei Zellen unterschiedlicher Strahlensensitivität

  24. Neutronen (1) sind für die Induktion dizentri- scher Chromosomenaberrationen wirksamer als Röntgenstrahlen (6). • AAAAAAAAA Niederenergetische Neutronen (1), (2) sind wirksamer als hochenergetische Neutronen (3). • BBBBBBBBBB 60Co-γ-Strahlung mit etwa 30-fach höherer Dosisleistung (4) ist bei identischer Dosis deutlich wirksamer für die Induktion dizen- trischer Chromosomenaberrationen als bei Exposition der Chromosomen mit 60Co- γ-Strahlungniedriger Dosisleistung (5). • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Induktion dizentrischer Chromosomen in peripheren Lymphozyten durch verschiedene Strahlenqualitäten

  25. Protrahierte Exposition von Zellen mit Strahlung von niedrigem LET führt zu insgesamt geringerer Zell- schädigung durch vermehrte Zell- reparatur subletaler Schäden mit anschliessender Repopulation von Zellen als Folge von Proliferation reparierter Zellen. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Dosisrateneffekt von Strahlung mit niedrigem LET bei der Zellrepara- tur mit anschliessender Repopulation durch Zellproliferation

  26. Koloniebildungstest: Bestrahlung von Zellen aus Geweben mit relativ hohen Anteilen teilungsfähiger Zellen und Bestimmung der Koloniebildungsrate in einer Zellkultur nach Bestrahlung. • AAAAAAAAA Aus dem Quotienten der Koloniezahlen mit mindestens 50 Tochterzellen mit und ohne Bestrahlung ergibt sich die Überlebensfraktion S. • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA • Linear-quadratisches Modell • lineare Komponente –αD: Anfangsnei- gung der Dosis-Wirkungs-Kurve • quadratische Komponente –βD2: Krüm- mung der Kurve lnS = lnN/N0 = -αD –βD2 D: applizierte Dosis α, β: Proportionalitätskonstanten Dosis-Wirkungs-Kurve der Zellinaktivierung

  27. Die „Schulter“ bei der Inaktivierung der Zellproliferation ist Hinweis für Zellreparatur DNA – Schäden sind Basenschäden, Einzelstrang- und Doppelstrangbrüche sowie Proteinvernetzungen in der DNA– Helix , die zu weit über 90% enzymatisch repariert werden • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Abschluss der Reparatur 10 bis 12 Stunden nach Bestrahlung • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Chromosomenabberrationen sind Folgen fehlerhafter Reparatur Fraktionierung der Bestrahlung und niedrige Dosisrate unterstützen die Reparatur von zellulären Strahlenschäden Zelluläre Strahlenwirkungen: Zusammenfassung

  28. 4 Deterministische Effekte • AAAAAAAAA • Zellerneuerung durch Teilung von Stammzellen • BBBBBBBBBB • Dosis-Wirkungsbeziehung • AAAAAAAAA • Schwellenwerte der Dosis für Strahlenschutzzwecke • AAAAAAAAA • Toleranzdosen in der Strahlentherapie • Akutes Strahlensyndrom • Zusammenfassung

  29. Die Anzahl Stammzellen im Vergleich zur Anzahl differenzierter Zellen ist von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich und liegt in der Grössenordnung von einigen Prozent. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Genetisch programmiertes Absterben von differenzierten Zellen (Apoptose) stimuliert die Stammzellen über einen feed-back-Mechanismus zur Teilung und damit zur Nachbildung von diffe- renzierten Zellen. • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Bildung differenzierter Zellen aus einer sich selbst erneuernden Stammzelle

  30. Die Wahrscheinlichkeit der Beobach- tung des Verlustes der Funktion eines Gewebes oder Organs nach Strahlenexposition wächst nach Überschreitung einer Schwelle steil mit der Dosis an und erreicht ein Maximum (sigmoides Verhalten). • AAAAAAAAA Protrahierung der Dosis gegenüber akuter Applikation derselben Dosis resultiert in weniger häufig auftre- tenden und weniger schweren Symp- tomen mit wachsender Dosis. • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Dieses Verhalten der Zellen eines Ge- webes oder Organs verdeutlicht die Stammzellen-Repopulation nach Zell- schädigung. Dosisabhängigkeit deterministischer Effekte

  31. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Für Strahlenschutzzwecke von der ICRP empfohlene Schwellen- werte der Dosis für deterministische Effekte bei Erwachsenen

  32. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Toleranzdosen für deterministische Effekte nach fraktionierter Strahlentherapie von Erwachsenen

  33. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Akutes Strahlensyndrom

  34. Genetisch programmiertes Absterben von differenzierten Zellen (Apoptose) stimuliert die Stammzellen zur Teilung und damit zur Nachbildung differenzierter Zellen • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Deterministische Effekte sind durch Schwellenwerte der Dosis charakterisiert • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Diese Schwellenwerte der Dosis sind mitbestimmend für die Fraktionierung bei der Strahlentherapie Deterministische Effekte: Zusammenfassung

  35. 5 Stochastische Effekte • Mechanismen und Kollektive zur Ermittlung des strahlenbedingten Risikos bei der Krebsentstehung • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • Dosis-Wirkungsbeziehungen • AAAAAAAAA • Quantifizierung des strahlenbedingten Krebsrisikos und des genetischen Risikos • AAAAAAAAA • Genomische Instabilität • Genetische Prädisposition • Zusammenfassung

  36. Strahlenbedingte Veränderungen der DNA (Strahlenschäden) Partielle Elimination dieser Schäden durch Reparaturprozesse Nicht-reparierte Zellen speichern die strahlenbedingten Veränderungen als Mutationen • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Bildung einzelner maligne transformierter Zellen • AAAAAAAAA Proliferative Prozesse führen zu einem Klon maligner Zellen • AAAAAAAAA Entwicklung eines Tumors (= monoklonales Wachstum) Schematische Darstellung des Mechanismus der Krebsentstehung durch ionisierende Strahlung

  37. Ein durch Strahlung verursachtes Karzinom ist bisher weder zell- oder molekularbiologisch noch klinisch von denjenigen zu unterscheiden, die durch natürliche oder zivilisatorische Einflüsse hervorgerufen werden. Da es also keine strahlen- spezifischen Krebserkrankungen gibt, ist es im Einzelfall nicht möglich, einen kausalen Zusammenhang zwischen einer vorangegangenen Strahlenexposition und einer klinisch manifestierten Krebserkrankung im strengen Sinne nachzu- weisen. Deshalb kann eine quantitative Aussage über das Strahlenkrebsrisiko immer nur für ein grosses Kollektiv be- trachteter Personen nach Strahlenexposition mit bekannten Dosen getroffen werden. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Strahlenbedingter und spontan auftretender Krebs

  38. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Kollektive menschlicher Populationen zur Ermittlung des strahlenbedingten Risikos

  39. A,B,C,D: Strahlung mit niedrigem LET A: Korrelation bei hohen Energie- dosen und -dosisraten • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB B: Lineare Korrelation ohne Schwelle • AAAAAAAAA C: Korrelation bei niedriger Dosisrate • AAAAAAAAA D: Steigung der Korrelation bei niedri- ger Dosisrate im Bereich geringer Energiedosen Dosis – Wirkungsbeziehung für strahlenbedingten Krebs

  40. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Dosis- und Dosisraten- Effektivitätsfaktor DDREF für Strahlung von niedrigem LET

  41. Leukämien treten bereits nach einer Latenzzeit von etwa 2 Jahren nach Be- strahlung auf. Die Häufigkeit erreicht etwa 5 – 15 Jahre nach Exposition ein Maximum und verringert sich anschlies- send wieder. • AAAAAAAAA Die Häufigkeit solider Tumoren nimmt nach einer Latenzzeit von 10 – 15 Jahren auch 30 – 45 Jahre nach Exposition zu und entspricht weitgehend dem alters- abhängigen Anstieg der Tumorhäufigkeit ohne Bestrahlung (Strahlung ist im wesentlichen ein initiierendes Agens, Promotion und Progression sind durch andere, stark altersabhängige Faktoren bestimmt). • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Zeitliche Änderung der zusätzlichen Krebsmortalitätsrate bei den Überlebenden nach den Atombombenabwürfen in Hiroshima und Nagasaki

  42. Mit den Risikokoeffizienten können Strahlenrisiken abge- schätzt werden, wenn die Äquivalentdosen bekannt sind. Wegen der im Strahlenschutz unter dem Vorsorgeprinzip angenommenen Linearität der Dosis-Wirkungs-Kurvenohne Schwelle kann das Risiko einer Ganzkörper- oder Teilkörper- exposition durch einfache Multiplikation von Dosis und Risikokoeffizient ermittelt werden. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Zusätzliches Lebenszeitkrebsrisiko (Mortalität) durch ionisierende Strahlen bei Ganzkörperexposition mit niedriger Einzeldosis (ICRP, 1991)

  43. AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Inzidenz genetischer Erkrankungen im Gleichgewicht als Folge der Exposition der Elterngeneration (niedrige Strahlendosen und Dosisraten; niedriger LET)

  44. Ionisierende Strahlen induzieren Schäden an der DNA. Wirkungsvolle Reparaturprozesse eliminieren einen erheblichen Teil dieser Schäden. Verbleibende Veränderungen in einzelnen Zellen führen zu Mutationen. Auf diese Weise können maligne transformierte Zellen gebildet wer- den, die über proliferative Prozesse zu einem Klon maligner Zellen und schliesslich zu einem Tumor führen. • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Am Anfang dieser Mutationskaskade dürften Gene betroffen sein, die als sog. „caretaker genes“ an der Reparatur von DNA-Schäden betei- ligt sind und somit für die Aufrechterhaltung der Integrität des Genoms wesentlich sind. • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Eine Mutation eines caretaker-Gens dürfte zu einer Verschlechterung der Reparatur von DNA-Schäden führen und damit zu einer geneti- schen Instabilität. Dies zieht eine erhöhte Mutationsrate aller Gene nach sich (genom. Instabilität). Genomische Instabilität

  45. Klinische Erfahrungen in der Strahlentherapie haben gezeigt, dass die individuelle Strahlenempfindlichkeit in unserer Bevöl- kerung ausserordentlich unterschiedlich ist. • AAAAAAAAA Hypersensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen sind Folge von genetischen Prädispositionen. • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Einschränkungen der DNA-Reparatur und Veränderungen in der Regulation des Zellzyklus sind Ursachen der erhöhten Strahlen- empfindlichkeit. Genetische Prädisposition

  46. Stufen der Krebsentstehung sind: Veränderung der DNA, Mutation, maligne Transformation, Klon, monoklonales Wachstum Es gibt keine strahlenspezifischen Krebserkrankungen, des- halb bedarf es Untersuchungen an Kollektiven strahlenexpo- nierter menschlicher Populationen • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Das zusätzliche Lebenszeitkrebsmortalitätsrisiko ist bei Ganzkörperexposition mit niedriger Einzeldosis 5% pro Sievert, die Inzidenz genetischer Erkrankungen beträgt etwa 2,5% pro Sievert • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Die Integrität des Genoms und eine ggf. vorhandene genetische Prädisposition beeinflussen die Strahlenempfindlichkeit eines Individuums Stochastische Effekte: Zusammenfassung

  47. 6 Strahlenwirkungen in utero • AAAAAAAAA • Somatische Wirkungen: allgemein • BBBBBBBBBB • Deterministischer Effekt: Intelligenzquotient • AAAAAAAAA • Stochastischer Effekt: Krebsrisiko • AAAAAAAAA • Zusammenfassung

  48. Tod des Embryo • AAAAAAAAA • Missbildungen • BBBBBBBBBB • Wachstumshemmungen • AAAAAAAAA • Funktionelle Störungen • AAAAAAAAA • Maligne Neoplasien(Krebs) Somatische Wirkungen nach pränataler Strahlenexposition

  49. Geistige Ratardierung bei Kindern nach Bestrahlung in utero durch Atombombenexplosionen*) Maligne Neoplasien bei Kindern nach Bestrahlung bei pränataler Röntgendiagnostik • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA *)Exposition 8 – 15 Wochen p.c. Koeffizient: 30 IQ-Punkte/Sv Mortalitäts-Risikokoeffizient Krebs: 1,75 %/Gy Leukämie: 1,25 %/Gy) Geistige Ratardierung und maligne Neoplasien bei Kindern als Folge von Strahlenexpositionen in utero

  50. Folgen pränataler Strahlenexposition können beim Neuge- borenen deterministische und somatische Strahlenwirkungen sein • AAAAAAAAA • BBBBBBBBBB Deterministischer Effekt ist eine geistige Retardierung mit einer Reduktion des Intelligenzquotienten um 30 Punkte pro Sievert • AAAAAAAAA • AAAAAAAAA Somatische Effekte sind Leukämie und Krebsmortalität mit etwa 1 bzw. 2% pro Sievert Strahlenwirkung in utero: Zusammenfassung

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