Bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des méningites bactériennes

1. Bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des méningites bactériennes Natacha MROZEK DES médecine interne 1ère année DESC réanimation médicale

2. Plan • Contexte actuel • Chez l’adulte • Chez l’enfant • Cas de la tuberculose • Physiopathologie des méningites • Colonisation • Passage de la barrière hématoméningée • Réaction immunitaire de l’hôte • Conséquences cliniques • Effet de la corticothérapie • Conclusion

3. Corticothérapie dans les méningites bactériennes • 17ème conf. de consensus méningites bactériennes communautaires 2008 • Dexamethasone 10 mg/6H (0,15mg/Kg) pdt 4 jrs • Avant ou de façon concomitante à l’antibiothérapie • Si méningite à pneumocoque/méningocoque chez l’adulte • Si méningite à pneumocoque ou H. influenzae chez l’enfant et le nourrisson de 3 à12 mois • Si méningite bactérienne présumée et traitement probabiliste : adulte/nourrisson de 3 à12 mois • Non recommandée chez immunodéprimé ou si ATB préalable

4. Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes • Plusieurs études : • De Gans, NEJM, 2002 • Van de Beek, Lancet Inf Dis, 2004 • Van de Beek, Cochrane 2007 • Fitch, nature 2009 • Amélioration mortalité et séquelles Van de Beek, Med mal inf, 2009

5. Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes • Efficacité variable selon pays : • Afrique (Malawi): pas d’efficacité, • Asie du SE (Vietnam) : intérêt de la dexamethasone, • Métaanalyse, 2029 patients, analyse en sous groupes : VIH, âge, dexamethasone avant les corticoides, microorganisme en cause. • pas d’effet sur mortalité et séquelles Greenwood, NEJM, 2010 • Van de Beek, Lancet Neurol, 2010.

6. Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes: Enfants • 0.6mg/K/j en 4 prises pendant 4 jours • Recommandée dans les pays industrialisés Fitch, Nature, 2009 Van de Beek, Cochrane ,2007 • Non recommandéedans les pays en voie de développement Molyneux, Lancet, 2002 : 508 enfants étude randomisée pas d’amélioration mortalité ou séquelles Fitch,Nature, 2009

7. Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes : Tuberculose • Glasgow <15 ou déficit focal : 4 semaines de dexamethasone IV (0,4mg/kg/j S1, diminution de 0.1mg/kg/j toutes les semaines) • Glasgow 15 et pas de déficit : 2 semaines de dexamethasone IV (0.2mg/Kg/j S1 puis 0.1mg/kg/j S2) • Amélioration de la mortalité et des séquelles • Thwaites, NEJM 2004 ; Fitch, Nature, 2009

8. Physiopathologie des méningites bactériennes

9. Colonisation nasopharyngée • Liée à différents facteurs de virulence bactériens permettant • Attachement aux cellules non ciliées (fimbriae, protéase IgA1) • Cytotoxicité : destruction des jonctions serrées épithéliales, perte des cellules ciliées • Multiplication et formations de colonies • Invasion de l’épithélium • Passage dans la sous muqueuse Tunkel, Clin Microbiol Rev1993 ; Gerber, Curr Opin Neurol 2010

10. Invasion méningée • Soit par bactériémie, dans la plupart des cas • Taux de bactéries circulantes important • Soit par contiguité • Exemple des mastoïdite et des sinusites • Soit par inoculation directe • Traumatismes…

11. Invasion méningée • Facteurs de virulence bactériens nécessaires pour franchir la barrière hématoencéphalique • fimbriae et E. coli, Neuraminidase Nan A et S. pneumoniae • Via récepteurs des cellules endothéliales cérébrales Kim, Nat Rev Neurosci, 2003

12. Multiplication dans le LCR • Spécificités de l’espace sous arachnoidien • Absence de système de drainage lymphatique • « soluble pattern recognition receptors » en faible quantité • Pénétration des cellules sanguines dans le LCR limitée par la barrière hématoméningée • Présence d’un ensemble de facteurs antinflammatoires et immunosuppresseurs altérant la réaction immunitaire • Présence de macrophages et cellules dendritiques dans les tissus bordant l’espace sous arachnoidien Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

13. Multiplication dans le LCR van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

14. Activation du système immunitaire • Passe par les Toll Like Receptors (TLR) • Reconnaissance des molécules bactériennes par les TLR (TLR 2, 4, et 9) • Activation des MAP kinases et de la voie du NF-КB via My D88 • Sécrétions de cytokines • Sécrétion PAF et facteurs chemotactiques

15. Activation du système immunitaire Majorée par la lyse bactérienne secondaire à l’antibiothérapie Van furth, Infect Immun, 1996

16. Invasion leucocytaire • Production de facteurs chimiotactiques (C5a, platelet activating factor, chemokines) • Activation, adhésion et pénétration des PNN dans le LCR • -Vascularite • -rétrecissement de la lumière vasculaire • Vasospasme • diminution de la perfusion cérébrale • Thromboses Van furth, Infect Immun, 1996

17. Activation des matrix metalloproteases (MMP) • Dégradation de la matrice extracellulaire Scheld, JID, 2002

18. Altération neuronale • Hypoxie, production bactérienne neurotoxique, médiateurs de l’hôte à l’origine de radicaux libres • Le plus souvent apoptose des neurones de la couche granuleuse du gyrus dentelé de l’hippocampe et nécrose des cellules pyramidales de l’hippocampe -Séquelles neurologiques -Décès

19. Au final Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

20. Conséquences cliniques Scheld, JID, 2002; van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

21. Rôle des corticoides

22. Action sur la sécrétion cytokinique • Diminution des cytokines :IL1, IL6, IL8, TNFα, et prostaglandines • Diminution via la voie du NF-КB et des TLR : • Augmentation de la protéine IКBα, inhibiteur cytoplasmique de NF-КB en formant des complexes inactifs IКBα /NF-КB. • Diminution de la phosphorylation inactivatrice de IКBα • Inactivation des MAP kinases Mogensen, Infect Immun, 2008

23. Adcock,Immunol Cell Biol, 2001 Scheld, JID, 2002

24. Modéles expérimentaux • Chez le porc; cellules endothéliales de plexus choroides; S. suis ; dexamethasone : limitation de l’altération des jonctions serrées épithéliales et limite l’expression de MMP3 • Modèle expérimental de méningite chez le rat : limitation de l’expression de MMP9 • Recueil de cellules mononuclées humaines, N. meningitidis,S. pneumoniae, dexamethasone : IL8, TLR, NF-КB. Tennenbaum, Brain research, 2008 Liu, Brain research 2008 Mogensen, Inf Immun, 2008

25. Conclusion • Dexaméthasone actuellement recommandée dans les méningites bactériennes, ms discutée • Avant ou avec les antibiotiques • Effet démontré sur le contrôle de la réponse immunitaire cérébrale apparaissant délétère • Analyse post hoc étude de van de Beek cause de décès liés à choc septique et SDRA plus qu’à une atteinte cérébrale. Van de Beek, Ann Med Int , 2004

26. Merci de votre attention