DISORDERS OF SEXUAL DIFFERENTIATION (DSD)

1. DISORDERS OF SEXUAL DIFFERENTIATION(DSD)

2. Gangguan differensiasi seksual : → virilisasi pd genetik perempuan atau undervirilisasi pd genetik lelaki. ↓ - Kecemasan keluarga - Tantangan diagnosis dan tatalaksana bagi dokter.

3. Tahapan differensiasi seks : • Penetapan kromosom seks • Perkembangan gonad (belum terdifferensiasi) • Differensiasi ductus internal dan genitalia eksternal

4. Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan oleh ada atau tidaknya pengaruh genetik dan hormonal yg memulai proses aktif differensiasi seksual sbg laki-laki. Gangguan pd proses ini akan menyebabkan gangguan maskulinisasi komplit atau pd genetik wanita akan tjd virilisasi pd embrio yg sedang berkembang DSD

10. Male sexual differentiation is initiated by the SRY gene on the short arm of the Y chromosome. • Under the influence of SRY, the undifferentiated gonad forms a testis: testosterone stimulates the wolffian structures (epididymis, vas deferens, and seminal vesicles), and anti-Mullerian hormone suppresses the development of the Mullerian structures (fallopian tubes, uterus, and upper vagina). • The conversion of testosterone to dihydrotestosterone occurs in the skin of the external genitalia and masculinizes the external genital structures. • Most of this male differentiation takes place by about 12 weeks, after which the penis grows and the testes descend into the scrotum.

11. Gen SRY (sex determining region Y gene) pd laki-laki akan mengaktivasi peristiwa kaskade differensiasi gonad sbg testis. Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi, kadar gonadotropin plasenta meningkat, dan merangsang sel Leydig janin utk mengeluarkan testoteron serta merangsang sel sertoli utk mengeluarkan Mullerian inhibiting factor (MIF).

12. Minggu ke-9 gestasi, enzim 5α Reduktase dr sel target akan mengubah sebagian testosteron mjd 5 α Dihidrotestosteron, → merangsang diferensiasi genitalia eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den pembengkakan labioskrotal utk membentuk glans penis, penis, dan skrotum

13. Bila tjd gangguan pd proses perkembangan genitalia yg demikian kompleks, maka akan tjd kelainan pd genitalia sesuai dgn pd tahapan mana gangguan tjd.

14. Differensiasi fenotip ductus internal embrio laki-laki dan perempuan

15. Differensiasi fenotip genitalia external pada embrio laki-laki dan perempuan

16. Differensisi sinus urogenital dan genitalia eksternal

17. Gangguan differensiasi seksual 1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad 2. Virilisasi pada genetik wanita 3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki

18. Gangguandifferensiasiseksual • Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad - Disgenesis gonad ( Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters), Mixed Gonadal Dysgenesis,,Complete or partial Gonadal Dysgenesis, turner syndrome) - Hermafrodit sejati - 46 XX ( sex reversal) - Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome

19. Virilisasi pada genetik wanita a. Hiperplasia adrenal kongenital - 21 – hidroksilase - 11 beta hidroksilase - 3 beta HSD b. Defisiensi aromatase c. Exposure androgen atau progesteron intra uterin • Undervirilisasi pada genetik laki-laki a. Aplasia Leydig Cell b. Gangguan Biosintesis testosterone c. Defect Androgen Receptor d. Gangguan produksi MIS

20. II. Mixed Gonadal Dysgenesis Mosaicism: 45 XO/ 46 XY Penyebab ambigus genitalia terbanyak kedua Fenotip sering perempuan Terjadi karena kurangnya produksi MIS pada disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii ipsilateral. Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin (2/3 perempuan), gonadectomy & screening untuk tumor Wilm’s

21. Klinis: • Testis unilateral (undescended) • Streak Gonad Contralateral • Struktur Mullery Persistent • Masculinisation • Sebagianian besar perempuan dgn; • Phallus membesar • Lipatan Labioscrotal • Uterus /vagina & tuba

22. Peningkatan risiko: Gonadoblastoma (20%) - testis > streak gonad Tumor Wilm’s Denys-Drash Syndrome - Nephropathy /CRF - Abnormalitas Genital - TumorWilms - XX/XY mosaicism

23. Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters) Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki 47 XXY (1 : 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or mosaic 46XY/47XXY Tubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan oleh hyaline Testes kecil dan lembut, azoospermia, habitus tubuh perempuan, karakteristik seksual sekunder abnormal (tinggi, tidak ada rambut di wajah), mungkin oligospermia dan fertil Testosteron normal – rendah, Peningkatan FSH/LH dan peningkatan estrogen (gynaecomastia – risiko carcinoma) Terapi dengan androgen/mammoplasty reduksi/pengawasan terhadap keganasan Gangguan differensiasi gonad

24. III. 46 XY Complete Gonadal Dysgenesis • Genotipe laki-laki, Fenotipe perempuan dengan infantilisme seksual • Disfungsi gen SRY • Sebagian besar datang saat remaja dengan pubertas terlambat • Peningkatan FSH/LH meningkatkan androgen dan klitoromegali • Risiko germ cell tumor (30% saat 30 tahun) • Tatalaksana dengan gonadectomy and sulih hormon

25. IV. Hermaphrodit sejati • Ditemukan ovarium dan testis • 2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena secara reproduksi potensial sebagai perempuan • Differensiasi struktur internal dan eksternal sangat bervariasi • 2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya mempuntai tuba fallopii • Kehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal, jaringan testis biasanya dysgenesis

26. V. 46 XX Males (sex reversal) • 1 dari 20000 lai-laki, 2% dari laki-laki infertil • Testis dan genitalia eksterna normal, tetapi 10% hypospadia • 80% SRY positive • Kemungkinan translokasi material kromosom Y ke kromosom X atau mutasi gen kromosom X.

27. VI. Regresi testis embrio/ • Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome • Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi ditemukan bukti fungsi testis selama embriogenesis • Kemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi bilateral • Variasi mulai dari perempuan komplit sampai laki-laki dengan microphallus, skrotum kosong dan prostat tidak ada • Tidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.

28. Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi 1 : 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10%) 45 X/46 XY (3%) Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat lahir Estrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada perkembangan pubertas. Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30%) dan GCT (50%) Tatalaksana termasuk: Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen saat pubertas Sampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang berfungsi- karena itu masih mungkin terjadi kehamilan Streak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaic VII. Turners Syndrome (45 X0)

29. Fenotipe: 1. perempuan 2. Perawakan pendek 3. Tidak ada karakteristik seksual sekunder 4. Gangguan somatis - web neck - Dada lebar - Jari pendek 5 Anomali ginjal

31. Struktur internal pasien 46 XY dengan pure gonadal dysgenesis. Terdapat bilateral streak gonads dengan struktur müllerian, tuba fallopian, dan uterusB. Severe clitoral hypertrophy karena masculinisasi genitalia external pada pasien 46,XX pasien 46 XX dengan female pseudohermaphrodit karena congenital adrenal hyperplasia. C. Masculinisasi Incomplete genitalia external pada pasien 46,XY dengan malepseudohermaphroditism. Terdapat microphallus dengan hypospadia perineoscrotal dan bifid dan prepenile scrotum.

32. Virilisasi pada genetik wanita Fenotipe perempuan (46 XX) mempunyai ovarium tetapi terdapat maskulinisasi parsial dengan ambigus genitalia Penyebab paling sering adalah Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Jarang karena obat-obat androgen maternal atau tumor pada ibu

33. I. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA Defek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol Menurunnya kortisol dan peningkatan ACTH dan steroid lain 95% kasus karena defisiensi 21-hyrdroxylase 1 : 5000 - 15000 di eropa

34. KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY

35. a. 21 Hydroxylase Deficiency • 3 tipe • Salt Wasting (75%) • Simple Virilizing (25%) • Non-classic (<1%)

36. Perempuan: Salt Wasting Pseudohermaphrodite wanita Gangguan steroidogenesis merupakan fenomena awal, karena itu maskulinisasi didapatkan sejak lahir (Klasifikasi Prader) Kehilangan garam menyebabkan kehilangan berat badan, muntah, dehidrasi dan gagal tumbuh, bahkan dapat terjadi krisis adrenal <2-3/52 Dapat terjadi maskulinisasi progresif dan fusi epifise

37. Skala Prader

38. Laki-laki: Virilizing Tampak normal saat lahir Prekositas somatic dan seksual < 2-3 tahun “Little Hercules”

39. Diagnosis Prenatal:↑Amniotic 17 OH Progesteron ↑ Plasma 17 OH-Progesteron / Progesteron ↑ Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol 21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan inaktivasi gen CYP-21 aktif

40. : steroid oral pada ibu men suppresi ACTH, mencegah virilisation. : Harus diberikan saat minggu ke5, sebelum CVS / amniosintesis : Pengukuran efektif dengan mengukur kadar plasma 17 OH progesteron

41. Terapi Supresi ACTH dengan steroid Hydrocortisone Mineralocorticoid ( jika salt loser) Genitoplasty saat 3-6 bulan Adrenalectomy pada kasus berat dimana sulit untuk mempertahankan supresi adrenal

42. Penyebab lain: 11 beta Hydroxylase 3 beta OH-Steroid Dehydrogenase 17 Hydroxylase Congenital Adrenal Hyperplasia

43. b. Defisiensi 11 β hidroksilase Jarang ↑ 11 deoksi steroid → retensi garam dan steroid, ↓ plasma renin activity Hipertensi karena ↑ 11 deoksikortikosteron Hiperseksresi androgen adrenal → virilisasi pd bayi wanita Tipe nonklasik dpt asimptomatik Analisis genetik lesi gen CYP11B1

44. Defisiensi 3 β OH-Steroid Dehydrogenase Relatifjarang ↓ kortisol, aldosteron, dan steroid seks Bentukklasikvirilisasidanklitoromegalitjd pd pasiendgngenotipperempuanakibatmeningkatnya DHEA Pd genotiplaki-laki DHEA tdkcukuputkperkembangan genitalia laki-lakishgtjdmikropenisdanhipospadia Analisisgenetik : mutasige 3aHSD tipe 2 Diagnosis : ↑ pregnenolon, DHEA dan 17 OH pregnenolondantesstimulasi ACTH. Plasma kortisol, aldosterondanandrostenedionrendah

45. Defisiensi 17α Hydroxylase ↓ sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan over produksi ACTH → hipertensi, hipokalemia Wanita → genitalia ambigus, seksual infantile Laki-laki → male pseudohermaprodite Diagnosis : ↑ pregnenolone, progesteron, deoksikortikosteron, 18 OH kortikosteron dengan ↓ 17 OH pregesteron, androstenedion dan DHEA Analisa genetik : mutasi gen pd Kromosom 10q24.3

46. Defisiensi Aromatase Autosonal resesive pd individu 46 XX Analisa genetik : CYP19 gene, 15q21.1 Defisiensi aktifitas aromatase plasenta atau fetal menyebabkan peningkatan androgen dan virilisasi genitalia fetus Ibu jyga mengalami virilisasi selama kehamilan

47. Maternal Androgen Beberapa obat-obatan seperti progestin, norethindrone, dan ethisterone Stilbestrol Danazol berhubungan dengan maskulinisasi genitalia eksternal perempuan. Androgen secreting tumors pada ibu dapat menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan. Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada perempuan in utero sangat jarang

48. Individu 46 XY dengan with testes tetapi dengan berbagai derajat feminisasi Aplasia Leydig Cell Gangguan Biosintesis testosterone Defect Androgen Receptor Impaired MIS production Undervirilisasi pada genetik laki-laki

49. karyotype46 XY tetapi fenotipe perempuan Testes dapat diraba namun ↑LH dan ↓Testosteron Tidak terdapat stimulasi testosterone dengan hCG Tidak ada struktur Mullerian/vagina pendek Histolog: tidak ada sel Leydig Leydig Cell Aplasia / Abnormalitas reseptor LH

50. 5 enzym terlibat dalam konversi kolesterol menjadi testosteron 3 pada adrenal & testis 2 pada testis saja Biosintesis Testosterone Cholesterol side change cleavage 3β OH steroid Dehydrogenase 17α Hydroxylase 17,20 Lyase Deficiency 17β OH steroid Oxioreductase Dehydrogenase