Respirationsfarmakologi

1. Respirationsfarmakologi Lydia Melchior HT 2004

2. Respirationsfarmakologi: • Astma • Kroniskt Obstruktiv Lungsjukdom • Luftvägsallergi

3. Astma: • Multifaktoriell: genetisk predisposition/ miljö • Folksjukdom (8%), ökar i prevalens • Debut i barndomen vanligast • Intermittent, reversibel bronkkonstriktion • Kronisk luftvägsinflammation • Allergisk/icke-allergisk

4. Astma: • Symtom: dyspné • Kliniska fynd: rassel och ronki • Diagnos: • Spirometri • Reversibilitetstest • Provokationstest (metakolin) • Ansträngningstest • PEF

5. Mastcell Eosinofil

6. Allergen Mastcell Eosinofil

7. Allergen Mastcell Eosinofil • Andra faktorer, tex • Cytokiner • Leukotriener Histamin och andra inflammatoriska mediatorer

8. Allergen Mastcell Eosinofil • Andra faktorer, tex • Cytokiner • Leukotriener Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Bronkokonstriktion – Inflammation – Astma

9. Allergen Mastcell Eosinofil PAF • Andra faktorer, tex • Cytokiner • Leukotriener Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Trombocyt - aktivering Bronkokonstriktion – Inflammation – Astma

10. Allergen Mastcell Eosinofil PAF • Andra faktorer, tex • Cytokiner • Leukotriener Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Trombocyt - aktivering Neuro- peptider Bronkokonstriktion – Inflammation – Astma Autonoma nerver

11. Allergen CELLACKUMULERING I LUNGAN Autonoma nerver Mastcell Eosinofil PAF • Andra faktorer, tex • Cytokiner • Leukotriener Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Trombocyt - aktivering Neuro- peptider Bronkokonstriktion – Inflammation – Astma

14. Farmakologiska principer vid behandling av astma: • Antiinflammatorisk underhållsbehandling • Bronkdilaterande anfallskupering

15. Bronkdilaterare • Adrenerga stimulanter • ß2-agonister • Antikolinergika • Teofyllin

16. ß2-agonister: • Exempel på substanser: Salbutamol (ex. Ventoline) ochTerbutalin (Bricanyl) • Verkningsmekanism: dilaterar bronkerna genom en direkt verkan på ß2-adrenoceptorer i den glatta muskulaturen. • Ger dilatation oavsett vad konstriktionen beror på • Hämmar frisättning av mediatorer från mastceller och monocyter • Kan öka mukociliär clearance, vilket leder till ökad transport av segt slem. • Effekt kan blockeras helt av oselektiva ß-blockerare.

17. Extracellulärt NH2 2 4 1 6 7 5 3 Intracellulärt ß2-receptorn 410 aa N-terminalen Extracellulärt C-terminalen Intracellulärt 7 hydrofoba intramembranösa avsnitt HOOC

18. ß-agonister aktiverar adenylylcyklas vilket leder till ökad mängd cAMP, aktivering av PKA, fosforylering av intracellulära kinaser vilket leder till minskat cytosoliskt kalcium och därigenom relaxation av glatta muskelceller. ATP cAMP AMP Adenylyl- Cyklas Fosfodiesteras ß-agonist PKA Bronkdilatation

19. ß2-agonister: • Alla astmapatienter får kortverkande • Ges oftast som inhalation, men kan ges oralt el. i.v. • Kortverkande: Maxeffekt efter 30 min. Effektduration 4-6h tas vid behov (anfallskupering) eller i förebyggande syfte • Långverkande: Effektduration 12 h. Tas 2ggr/dag. • Metaboliseras i levern. Utsöndras ffa i njuren • Bieffekter beror på systemisk absorption. Vanligaste bieffekter är tremor, palpitationer och takykardi. Dos-beroende.

20. Antikolinergika: • Ipratropriumbromid (Atrovent) • Inhiberar acetylkolins verkan på muskarinreceptorer i luftvägarna. • Relaxerar Vagus-medierad bronkkonstriktion. Ses finns oftast vid astma som utlöses av irritanter. • Få användningsområden vid astma: • MAO-hämmare • hjärtarrytmier och instabil angina • Bronkkonstriktion efter intag av beta-blockare • Akut astma som inte svarar på ß-agonister

21. Antikolinergika: • Ges som inhalation. • Lågt systemiskt upptag • Effekt e. ca 15 min, maxeffekt e. 1-2 h, t1/2 = 3-4h • Bieffekter: muntorrhet, ögontorrhet • Bättre effekt vid kronisk bronkit än vid astma, troligen en större vagal komponent.

22. Metylxantiner (teofyllin) • I gruppen metylxantiner ingår exv. koffein som är svagt bronkdilaterande. • Mindre effektivt än ß2-agonister. • Relaxerar glatt muskulatur, troligtvis genom hämning av PDE (fosfodiesteras) vilket leder till ökat cAMP.

23. Metylxantiner hämmar troligen fosfodiesteras, vilket leder till att mängden cAMP ökar. ATP cAMP AMP Adenylyl- Cyklas Fosfodiesteras PKA Teofyllin Bronkdilatation

24. Teofyllin • Smalt terapeutiskt fönster. Dosering efter kroppsvikt. • p.o. behandling. 2ggr/dag. • Toxiskt i höga doser. Risk för arytmi. • Droginteraktioner. • Vid förlångsammad elimination (feber, viros, hög ålder, hjärtsjukdom) risk för ackumulation. • Individuell dosering! • Plasmakoncentrationsmätning!

25. Teofyllin Systemeffekter • CNS: Centralstimulantia, tremor, ångest, sömnstörningar. • Cirkulation: kronotrop och inotrop effekt. Vasodilatation. • Njure: Svagt diuretiskt. • GI: anorexi, illamående, kräkningar.

26. Teofyllin Koffein

27. Antiinflammatorisk behandling: • Glukokortikosteroider • Antileukotriener • Natriumkromoglikat

28. Glukokortikoider: exv. Budesonid (Pulmicort) • Kraftig lokal antiinflammatorisk effekt. • Effekter genom ändrat uttryck av gener. • Minskad frisättning av inflammatoriska mediatorer, hämning av cytokinmedierat immunsvar. • Hämmar obstruktion under tidig och sen allergisk fas. • Minskar histamin- och metakolinreaktivitet hos hyperreaktiva patienter. • Ges ffa som inhalationsbehandling. P o behandling till svårt sjuka patienter.

29. Glukokortikoider: • Börjar med högre dos som sedan trappas ner. • Effekt efter några timmar, full effekt efter veckor. • Underhållsbehandling. Administrering 2ggr/dag. • 1:a passage metabolism är i lever ca. 90%, låg systemeffekt. • Bieffekter: Candidainfektion i munhåla/ svalg, heshet, tillväxthämning hos barn? • Vid p. o. behandling, ökad mängd systemeffekter.

30. Steroidreceptor homodimer binds till DNA mRNA aktivering Translokation av Cytoplasmatiskt Receptorkomplex Till kärnan Biologiskt svar Nytt protein Cytoplasmatisk steroid- hormonreceptor, med bundet HSP Kärna transkription

31. ANTILEUKOTRIENER Arakidonsyra Cyklooxygenas 5-lipoxygenas LTA4 PGI2 LTC4 LTB4 Tx2 PGE2 CysLT1r LTD4 PGF2 LTE4

32. Leukotrienreceptorantagonister: • Montelukast (Singulair) • Hämmar CysLT1-receptorn. • Tilläggsbeh. el. profylax vid astma där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten. • Tas 1-2 ggr/dag, p.o. • Kan ofta minska dosen ß2-agonist, men ej steroiddosen. • Biverkningar vanligen milda.

33. Natriumkromoglikat: (Lomudal) • Inhiberar frisättning av mediatorer från mastcellen. • Föreslagen verkningsmekanism: genom fosforylering av ett cellmembranprotein inhiberas frisättning av mediatorer även om det finns en antigen-IgE-interaktion. • Inte effektiv vid akuta astmasymtom. • Mindre effektivt än glukokortikoider. • Stor skillnad i effekt mellan individer. Bättre på barn.

34. Natriumkromoglikat: • Minskar svårighetsgrad och frekvens av astmasymtom • Minskar symtomen på pollenallergi • Tar 2-3 v till full effekt. • Men kan tas profylaktiskt 15-20 min innan exp. • Få biverkningar • Administration: inhalation.

35. Behandlingstrappa: Utvärdera ofta! Kortverkande Beta-2-agonist v.b. + Inhalations- Steroider Låg-medelhög Inhalationssteroider Medelhög + tillägg Inhalationssteroid Högdos + tillägg p.o. Steroider Som tillägg

36. Läkemedel som bör undvikas: • ASA och NSAID • Betablockerare • ACE-hämmare

37. Arakidonsyra Cyklooxygenas 5-lipoxygenas LTA4 PGI2 LTC4 LTB4 Tx2 PGE2 CysLT1r LTD4 PGF2 LTE4

38. Akut behandling av astma: • Syrgas 4-6 l/min (mindre vid misstanke om KOL) • Inhalation av ß2-agonister i högdos. • Om ej kan inhalera: ges intravenöst • Steroider p. o. el. i. v. • Teofyllin vid svårare anfall

39. KOL: behandling • Rökstopp! • Ipratropium (atrovent) el. tiotropium (spiriva) om symtom. Även långverkande ß2-agonisterkan prövas. Avbryt behandling om ej effekt. • Inhalationssteroider kan prövas vid täta exacerbationer. • Antibiotika vid exacerbationer. • Syrgas vid resp. insuff. • Kirurgi, transplantation

40. Luftvägsallergi: • Inhalationsantigen såsom pollen, pälsdjur. • Rinit • Konjunktivit • Astma

41. Luftvägsallergi: • peroralt antihistamin (ex. cetirizin, Zyrlex) • lokala antihistaminer (nässpray, ögondroppar) • natriumkromoglikat (nässpray, ögondroppar) • lokala steroider (nässpray, ögondroppar)

42. lydia.melchior@pharm.gu.se