A gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése és az ezt megelőző értékelés

1. A gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése és az ezt megelőző értékelés

2. Korábban: „törzskönyvezés” • Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja • Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

3. Miért kell erről beszélni? A gyógyszerész állandóan olyan helyzetbe kerül, hogy új szerekrõl kell nyilatkoznia... Elképzelhetetlen, hogy ne tudja, hogyan kerülnek a gyógyszerek értékelésre, engedélyezésre!

4. Alaphelyzet: Feltalálók feltalálnak valamit Természetgyógyászok jönnek... Kolléga talált vagy orvos kitalált valamit Beteg hallott valamit s a gyógyszerész nem mondhatja, hogy ő sem érti!

5. A vonatkozó jogszabályok • A Gyógyszertörvény • 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról • 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

6. A vonatkozó szakmai szabályok (soft law) • Az EU Bizottság munkacsoportja* által szerkesztett Felhívás a kérelmezőknek Notice to Applicants (több kötet) • Az Európai Gyógyszerügynökség (lásd később) munkacsoportjai* által kiadott útmutatók • A Gyógyszerhatóságok Vezetői Heads of Medicines Agencies munkacsoportjai* által szerkesztett útmutatók • OGYI módszertani levelek *tagállami képviselőkből áll

7. GYÓGYSZER: miért kell engedélyezni? termék + információ (WHO)... + ...és hatósági garancia a kettõ egymásnak való megfelelésére („engedélyezés”)

8. Mi kap forgalomba hozatali engedélyt? • Gyógyszerkészítmény! • Gyógyszeranyag (ható- és segéd- anyagok) • az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de • pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket • pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)

9. Definíciók: a gyógyszer típusai • Homeopátiás (hasonszenvi) = lásd korábban • Allopátiás = ami nem homeopátiás • Növényi szerek: lásd később • Orvosi gáz = légnemű gyógyszer-anyag + nyomásálló tartálya

10. Definíciók: a gyógyszer típusai • Radioaktív gyógyszer = a felhasználásra kész formájában radioaktív izotóp is van • Izotópgenerátor = anyaizotóp  radioaktív bomlásleányizotóp, ez leválasztható gyógyszer jelzésére • Radioaktív készlet (kit) = a felhasználás előtt jelzik izotóppal (prekurzorral) • Radioizotóp-prekurzor = izotóp, amivel más anyagot jeleznek felhasználás előtt

11. Az illetékes hatóság gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének kiadására • Bizonyos, EU közösségi rendeletben rögzített típusú szerek esetében az EU Bizottsága(centralizált eljárás, lásd később) • egyébként az OGYI immunológiai gyógyszerek esetében az OGYI mellett az OEK az értékelésben szakhatóságként közreműködik

12. Immunológiai gyógyszerek • Vakcina = aktív immunizáló • Szérum = passzív immunizáló • Toxin = a szervezetbe juttatva, im-munállapotának meghatározására • Allergén = allergiát kiváltó anyaggal szembeni immunválasz azonosítására

13. Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során? Termékbesorolás ez gyógyszer? • Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? • Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak két oldala van, mint az érmének!

14. „Termékbesorolás” Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? gyakori kérdés „határterületi” termékek esetében (vállalkozók, OÉTI): az OGYI megítélése szerint gyógyszer-e? ?

15. „Jogi oldal” mintegy: „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között (más lehet a gyártó és a forgalomba hozatali engedély jogosultja - termékfelelősség - mellékhatás-bejelentés - egyetértés a kísérő- iratokban - a forgalmazás beszüntetésének kötelező bejelentése...)

16. Szakmai oldal: értékelés • minősége (mennyiségi összetétele is) meghatározott (ide értve: gyártása rögzített, körülményei megfelelőek: GMP) • terápiás hatásossága klinikailag bizonyított (lásd kivételek*!) • előny/kockázat aránya pozitív („relatív ártalmatlanság”) • Korábban: Q, S, E Quality, Safety, Efficacy ma előny/kockázat arány *egyes homeopátiás és a hagyományos növényi gyógyszerek

17. A továbbiakban hogyan tárgyaljuk: • Az engedélyek típusai • A beadványok típusai • A forgalomba hozatali engedély tartalma • Nemzetközi gyógyszer-értékelési együttműködés és az EU eljárásai • A beadványok szakmai tartalma és a gyógyszerértékelés

18. 1. A gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeinek típusai ?

19. A forgalomba hozatali engedélyek típusai Kétfélképpen osztályozható 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint

20. A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot: • („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes) • ideiglenes • kivételes

21. A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 az értékelés teljessége alapján • („közönséges”) • Ideiglenesaz eddig észlelt előny/kockázat pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve • Kivételesa hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!

22. Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély • legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!) • ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március

23. A kivételes forgalomba hozatali engedély Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők

24. Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali engedélyben • az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat) • a hatóság a helyzetet évente értékeli

25. A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.2a kezdeményező szerint • Általános: „cég” által kezdeményezett eljárása Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja • Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás - a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer) - a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni

26. OGYI által kezdeményezett eljárás • Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést(lásd később) • Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség (lásd később) – ezért csak módjával élünk ezzel a lehetőséggel!

27. 2. A beadványok típusai

28. Igen általánosan: • Teljes beadvány-típusok • Egyszerűsített beadvány (ha erre jogszabály lehetőséget ad) Ma ilyen: - javallat nélküli homeopátiás gyógyszerek - ú.n. hagyományos növény gyógyszerek (lásd később!)

29. Teljes beadvány-típusok Fajtái: milyen, honnan származó adatokkal bizonyítom, hogy a benyújtott gyógyszer • minősége és • terápiás előny/kockázat aránya megfelelő?

30. Általában mit tartalmaz egy forgalomba hozatali engedély kiadását kérő teljes beadvány? „Kémiai-gyógyszerészeti” rész • Hatóanyag gyártás, minőségrögzítés • Készítmény kifejlesztés, gyártás, minőségrögzítés Nem-klinikai (preklinikai) rész • Állatkísérletes farmakológia és toxikológia Klinikai rész • Klinikai vizsgálatok embereken

31. Teljes beadvány-típusok: milyen technikát alkalmaz(a „minőségi”, azaz kémiai-gyógyszerészeti rész mindig saját munkán alapul) • Saját kísérletes beadvány (saját nem-klinikai és klinikai vizsgálati adatok) • Bibliográfiai beadvány (komplett nem-klinika és klinika, de irodalmi adatokkal) • Hivatkozó beadvány (egy vagy több rész hiányos, arra hivatkozik, hogy más beadványban már szerepelt) • A fentiek valamilyen kombinációja („hibrid”)

32. Hivatkozó beadványok fajtái • Saját korábbi beadványra („családbővítés”) • pl. már van 100 mg-os tablettája: most 50 mg-osat is kér • Más forgalomba hozatali engedély jogosult beadványára, annak engedélyével • pl. megvette a licencet, és saját neve alatt is engedélyezteti • Más forgalomba hozatali engedély jogosult korábbi beadványára, annak engedélye nélkül, ha ezt se szabadalom, se adatkizárólagosság nem tiltja (= „generikus beadvány”)

33. Egyenértékűségi beadvány A hivatkozó beadvány speciális esete, főszabályként bioegyenértékűséget igazol a hivatkozott (referencia) készítménnyel: • vagy egy gyógyszerészetileg egyenértékű más szerre hivatkozik és egyáltalán nem nyújt be nem-klinikát és klinikát (=generikus beadvány) vagy • egy gyógyszerészetileg nem egyenértékű más szerre hivatkozik azért, hogy bizonyos, ált. nem-klinikai dokumentáció benyújtását „megspórolja” pl. szemcsepp esetében azonos hatóanyagú injekcióra hivatkozik, s a krónikus toxicitási vizsgálatokat nem ismétli meg

34. „Gyógyszerészeti egyenértékűség” voltaképp semmi köze a valódi „egyenértékűséghez” • Két készítmény: azonos hatóanyag • az alkalmazás szempontjából összehasonlítható gyógyszerformák • hatáserősség? Különböző filozófiák - csak azonos hatáserősségek? (OGYI) - két 50 mg-os tabletta = egy 100 mg-os tabletta? - ½ 100 mg-os tabletta = egy 50 mg-os tabletta? (A felezővonal kikötve?)

35. Nézzük át részletesen ezeket a „teljes” beadvány-típusokat

36. Saját kísérletes beadvány Lényege tehát, hogy minden szükséges kémiai-állatkísérletes – humán klinikai vizsgálatot a benyújtó végezett (végeztetett) el • több tíz- ill. százezer oldal • többszáz-millió dollár

37. 330.000 oldalnyi papír

38. Bibliográfiai beadvány • Régi hatóanyag, “elismert hatás”, legalább 10 éve Európában (de ha keveset használták, több kell) • Nem saját farmakológiát, toxikológiát és klinikát ad be, hanem jól feldolgozott irodalmi adatokat

39. Hivatkozó: gyógyszercsalád-bővítés • Pl. új hatáserősség, új gyógyszerforma • Értelemszerűen nem kell mindent újra beadni, csak ami az adott új gyógyszerformára (hatáserősségre) jellemző • (Célszerű a saját kísérletes beadvány formátumát használni és indokolni, hogy mit miért nem nyújt be)

40. Hivatkozó: generikus beadvány • Nem kell nem-klinikai és klinikai adatokat benyújtani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel • persze az egyenértékűséget bizonyítani kell • (nem a „gyógyszerészeti” egyenértékűségről van szó!)

41. Generikus beadvány • Forgalomban van másik gyártó (ált.: az innovátor) gyógyszerkészítménye • Lejárt a hatóanyagra vonatkozó szabadalom (tipikus esetben 20 év) esetleg más szabadalom is, lásd később • Lejárt a készítményre vonatkozó “adatkizárólagosság” • (az utóbbit és a szabadalomtól való különbségét lásd tavaly!) folytatódik

42. Generikus beadvány folytatás • Vele „gyógyszerészetileg egyenértékű” készítményt fejlesztek ki • S ha bizonyítani tudom, hogy a szervezetben is egyenértékűek, nem kell állatkísérletes és klinikai gyógyszervizsgálatokat végezni a törzskönyvezéshez, hanem az eredeti („referens”, „hivatkozott”) gyógyszer beadványára (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) hivatkozom!

43. Generikus beadvány, 2azaz: …miután ha egyenértékűek, egyszerűen „hivatkozom” a „referencia-gyógyszer” (mások által) már (korábban) benyújtott dokumentációjára: azért nem szükséges benyújtanom állatkísérleteket és klinikai vizsgálatokat, mert eredményeik ugyanolyanok lennének, mint a referencia-gyógyszer dokumentációjában

44. hogyan hivatkozom: „én nem tudom, milyen nem-klinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”

45. Adat-kizárólagosság(ismétlés!) • Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak • Az adatkizárólagosság tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta felhasználása, ezért…

46. Adat-kizárólagosság • …az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást!

47. Adat-kizárólagosság és szabadalom • A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első engedély kiadásától! • Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizáró-lagosság még tart!

48. Szabadalom és adat-kizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott ugyanazt a gyógyszert • szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, • adatkizárólagosság: amíg le nem jár, másnak a dokumentációjára hivatkozvanem szabad forgalomba hozni (saját állat-kísérletekkel és klinikával igen!)

49. Szabadalmi és adatkizárólagossági kérdések a törzskönyvezésben • A törzskönyvező hatóság általában nem ellenőrzi (ellenőrizheti) ezeket, így e nélkül törzskönyveznek (azonban vannak kivételek, pl. Kanadában addig nem adják ki az engedélyt, amíg ezeket nem tisztázzák) • Ráadásul ez maga is komoly feladat • OGYI-megoldás: a generikus benyújtót „megnyilatkoztatják”: legjobb tudása szerint egyiket sem sértette meg

50. „Bolar”(szintén ismétlés!) (Vagy Roche-Bolar. A név egy USA-per résztvevői után) • „Bolar-feltétel”: a szabadalommal védett gyógyszerrel kísérletek, egyenértékűségi vizsgálatok végezhetők, még engedélyezésre is benyújtható, be is lehet jegyezni, csak forgalomba nem hozható! • Ahol nincs a jogban ez a Bolar-feltétel: mindezt nem lehet (általában az országba bevinni sem!)