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Ciclodextrinas

Ciclodextrinas. Aplicaç õ es gerais das CDs. Estabilizaç ã o. Solubilizaç ã o. Luz, UV-radiaç ã o Temperatura Oxidaç ã o hidrolises. solubilidade em agua evitar solventes organicos. Reduç ã o. odor desagradavel sabores ruins. Liberaç ã o Controlada. Aumento da

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Presentation Transcript

  1. Ciclodextrinas

  2. Aplicações gerais das CDs Estabilização Solubilização • Luz, UV-radiação • Temperatura • Oxidação • hidrolises • solubilidade em agua • evitar solventes organicos Redução • odor desagradavel • sabores ruins Liberação Controlada Aumento da biodisponibilidade Extração Seletiva Redução da volatilidade

  3. Outras aplicações das CDs • Cosméticos: Xampús, produtos de banho, loções, desodorantes, pastas de dente, etc. • Agricultura: Formulação de pesticidas, fungicidas, herbicidas, etc.  Produtos industrializados: Processo de reprodução (fotografia, tintas), fumos, inibidores de corrosão, detergentes industriais, corantes, resinas, estabilizadores de enzimas, baterias, colas, extintores, etc. • Farmácia: Preparações: parenteral, dermatológica, retal, vaginal, nasal, oftalmológica, transdérmica, etc.

  4. Estrutura e propriedades Superfície hidrofílica Cavidade hidrofóbica • Oligossacarídeos cíclicos com ligação -1,4 da -D-glucopiranose na conformação de cadeira • Forma: Cone truncado  Hidroxilas 1as (C6): cavidade <  Hidroxilas 2as (C2 e C3): cavidade > • Pontes de Hidrogênio intramoleculares: • rigidez do anel • - estabilidade

  5. Tipos de ciclodextrinas naturais -Ciclodextrina -Pouco utilizada -Limitação: baixa eficiência de complexação com muitas drogas. - Ciclodextrina -Mais utilizada -Alta eficiência de complexação com muitas drogas. -Limitação: baixa solubilidade em água. - Ciclodextrina -Perfil toxicológico favoravel. -Limitação: Eficiência de complexação frequentemente < -CD.

  6. Ciclodextrinas modificadas substituições das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6 -  solubilidade -  habilidade quelante •  estabilidade dos complexos de inclusão •  biodisponibilidade e da atividade -  aplicações *Otimização Propriedades:

  7. CDs naturais e modificadas LIMITAÇÃO:dimensões da molécula hóspede e da CD.

  8. Porque as CDs são usadas? •  solubilidade aquosa de fármacos •  estabilidade química de fármacos •  distribuição do fármaco através das membranas biológicas •  estabilidade física de fármacos. • Converter drogas líquidas em pó microcristalino. • Prevenir as interações fármaco-fármaco e fármaco-excipiente. •  irritação local após a administração tópica ou oral. • Prevenir a absorção do fármaco pela pele ou após administração oral.

  9. Métodos de preparação de complexos • COPRECIPITAÇÃO: • CD/Água + fármaco/éter etílico (1:1) • Agita (24 hs.) • Resfria a 2oC Cristal • Lavado com éter etílico • Resíduo: seco a vácuo (50oC) COMPLEXO • b) “FREEZE DRYING”: • - CD/Água + fármaco  + NH4OH • Borbulhar N2(g): eliminar NH4OH • pH  7 • Liofilizar  COMPLEXO

  10. d) KNEADING: • CD + droga ( proporções) + Água (1 mL) • Macerado (45 min.) em almofariz de ágata • Secar: pressão reduzida (2 dias) • COMPLEXO • e) MISTURA-FÍSICA : • CD + droga (proporções) • Macerado (15 min.) em almofariz de ágata • COMPLEXO

  11. Formação de complexos • Aproximação da molécula hóspede à CD • Eliminação de moléculas de água da cavidade da CD • Assimilação destas moléculas de água pela água circundante ( Entropia) • Interação da CD e hóspede forças de van der Waals e formação de Pontes de hidrogênio • Reconstituição da estrutura hidratada do complexo

  12. Exemplos de complexos com CDs Complexo Doxorubicina-CD Complexo Aspirina-CD

  13. Técnicas para caracterização dos complexos • DSC • TGA • IV • Difração de Raio-X • RMN • Absorção UV/V • Fluorescência • Dicroísmo Circular

  14. Propriedades do hóspede após inclusão  ESPECTRO ABSORÇÃO - Deslocamento batocrômico ou alargamento de banda -  Intensidade absorbância  FLUORESCÊNCIA -  intensidade de fluorescência - altera o tempo de vida e o grau de anisotropia  DICROíSMO CIRCULAR - Efeito de Cotton: hóspede aquiral quiral  ESPECTRO RMN - Deslocamento sinais dos H do interior da cavidade  FOTOESTABILIDADE - decomposição

  15. Estudos sobre solubilidade  - presença complexos inclusão verdadeiros - proporção hóspede/CD - dados termodinâmicos sobre estabilidade  Excesso do fármaco + CD ( concentrações): equilíbrio  Análise por Absorção UV/V  [fármaco]  Gráfico: [CD] vs [fármaco] T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques”. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).

  16. Solubilidade de carbamazepina em solução aquosa HP-CD slope 0 . 37 - = = = 1 K 150 M ( ) ( ) 1 : 1 - - S 1 slope 0 . 004 M 1 0 . 37 0 HPbCD . conc . (M) 0.2 Inclinação = 0.37 < unidade  1:1 complexo Drug solubility (M) 0.1 AL-tipo de perfil: 0.0 0.00 0.25 0.50

  17. Referências 1. W. Saenger, "Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344 (1980). 2. T. Loftsson, M. Brewster, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization", J. Pharm. Sci. 85, 1017 (1996). 3. T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques” Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).

  18. Equipe • Doutorado • Débora N. Biloti (FAPESP): Irinotecan@LPS • Milene H. Martins (CNPq): Isotretinoina@LPS • Edeilza G. Brescansin (UEM/PICDT): Nistatina@LPS • Débora Simoni (PED): Anfotericina B@LPS • Ana P.V. Lala (Capes): Nimodipina@CD • Fernanda M. Tomé (UNIP): 5-Fluoruracil@CD • Rita C.S. Pompei (Biotech): Vancomicina@LPS • Mestrado • Angélica Cassemiro (Dosage): Clobetasol@CD • Adriana Calderini (CNPq): Minoxidil@CD • Iniciação Científica • Mônica S.A. Oliveira (FAPESP): Hidroquinona@CD • Pós Doc • Carlos A. Oliveira (UFU): Zn-ftalocianina@LPS • Agradecimentos: FAPESP, CNPq, FAEP, Capes, Cristália, EMS, ICN, Labogen, Medley, Stiefel, Degussa, Genzyme

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