Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou

1. Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Février 2014

2. PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Bactéries Insectes Parasites Réponse thérapeutique Interactions Cibles pharmacologiques Concentrations Plasma Concentrations Biophase Réponse thérapeutique Action cellulaire

3. Les objectifs de la quantification en PK et PD • Quantification des effets des médicaments (PD) • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet • Quantification des processus ADME (PK) • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

4. Many Sensitive Individuals Maximal Effect Majority of Individuals Average Effect Resistant Individuals Minimal Effect Number of Individuals Few Response to SAME dose Mild Extreme Population Dose-Response

5. Détermination d’une dose: essai de titration Principe actif administré Réponse thérapeutique

6. Concentrations Biophase PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Détermination d’une dose: approche PK/PD Principe actif administré Réponse thérapeutique ? Concentrations Plasma

7. Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration

8. Relations dose-exposition-effet A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

9. Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme variabilité pharmacodynamique * From Smith TW and Haber E. J Clin Invest 1970;49:2377-86.

10. variabilité pharmacocinétique Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg

11. Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris variabilité pharmacocinétique Dose interne Rapport des AUC Rapport des Doses externes Frequency

12. Les modèles pharmacodynamiques

13. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

14. Le modèle à effet fixé • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini • Notion de concentration seuil • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet • Exemple : effets indésirables de la digoxine

15. Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine

16. De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

17. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

18. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

19. Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet • Modèle Emax • Des simplifications du modèle Emax : • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire • Une extension du modèle Emax: • Modèle Emax-sigmoïde

20. La relation concentration-effet

21. Effet /réponse concentration

22. Effet /réponse concentration

23. EFFICACITE Emax Emax . C E = EC50 + C Emax / 2 EC50 PUISSANCE Effet /réponse concentration

24. Emax . C E = EC50 + C Le modèle Emax • Justifications théoriques • Interaction ligand-récepteur • Justifications empiriques • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique • Relation décrite par deux paramètres • Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE • EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

25. Le modèle Emax • Représentations graphiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

26. Le modèle Emax • Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

27. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,B EC50,A Log (concentrations)

28. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

29. Le modèle Emax • Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] Effet • relations KD / EC50 amplification Effet 100 % Liaison récepteur EC50 KD

30. Conséquences du phénomène d’amplification • à un récepteur • à une enzyme Effet bénéfique Liaison 100 % EC50, effet bénéfique < KD ouKM 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

31. Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : • pas de saturation des enzymes • cinétique linéaire 100 % 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

32. Imax . C E = E0 - IC50 + C C E = E0.(1 - ) IC50 + C Le modèle Emax-inhibition • Inhibition d’un effet : • Emax-inhibition • Emax fractionnel • Exemples in vivo : concentrations plasmatiques • propranolol et diminution de la fréquence cardiaque

33. Simplifications du modèles Emax • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

34. Modèle linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 conc CE50

35. Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 Log conc CE50

36. Extension du modèle Emax • Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

37. Emax . C n E = EC50n + C n E80 E20 Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE50, mais profil différentSensibilité de la relation concentration-effet Effet Log[conc.]

38. Emax . C n E = EC50n + C n Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » • Influence de n sur la relation conc. - effet • n = 1: hyperbole • n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après • n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

39. Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » • Base théorique : la théorie des récepteurs • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol • n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS • n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

40. E80 Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet • Inhibition d’une cyclo-oxygénase • Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

41. DE50 DE99 DT50 DT1 Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : vs

42. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Sensibilité de la relation concentration-effet Le modèle à effet fixé 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

43. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

44. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

45. Conc.plasma effet temps Effet temps Conc. biophase La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné

46. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Modélisation PK-PD • a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

47. Emax . Cp(t) E(t) = EC50,plasma + Cp(t) Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Absence de décalage entre Cp et effet temps

48. Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

49. concentrations concentrations effets effets (b) (a) temps temps Emax Emax E(t) E(t) (a) (b) C(t) Cmax C(t) Cmax

50. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Présence d’un décalage entre Cp et effet • On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique • Origine du décalage • Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires • Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie