Apresentação:Alessandra Severiano – R3 UTIP Coordenação: Fabiana Alcântara de Moraes Altivo

1. Viscosidade sanguínea no neonato: efeitos da idade gestacional, hematócrito, volume corpuscular médio e ordenha do cordão Whole-blood viscosity in the neonate: effects of gestational age, hematocrit, mean corpuscular volume and umbilical cord milkingRD Christensen, VL Baer E Gerday, MJ Sheffield, DS Richards, JG Shepherd, GL Snow, ST Bennett, EL Frank and W OhJournal of Perinatology 2013, sep Apresentação:Alessandra Severiano – R3 UTIP Coordenação: Fabiana Alcântara de Moraes Altivo Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 12 de outubro de 2013

2. Introdução • O volume de sangue de recém-nascidos prematuros pode ser aumentado pela ‘ordenha’ do sangue fetal dentro do cordão umbilical para o recém-nascido antes de clampear e cortar o cordão . • Esta ordenha pode facilitar uma transfusão mais rapidamente do que um clampeamento tardio1-3. • Em uma comparação randomizada, Rabe et al. descobriram que, no momento do parto prematuro, a ordenha e o clampeamento tardio fornecem benefícios equivalentes : hematócritos superiores, menos transfusões e menores taxas de hemorragia intraventricular ( HIV )4. • O Comitê de Práticas Obstétricas do Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia recentemente aprovou o clampeamento tardio em partos prematuros, mas o relatório do Comitê apontou um problema potencial do clampeamento tardio ou da ordenha na viscosidade do sangue5. • Hiperviscosidade pode não ocorrer imediatamente após o clampeamento tardio ou a ordenha, mas pode desenvolver-se durante as primeiras horas após o nascimento, quando ocorre a hemoconcentração fisiológica6-8. Com efeito, hiperviscosidade tem sido relatada em neonatos de termo nas horas que se seguem ao clampeamento tardio9-13.

3. Em ensaios anteriores de clampeamento tardio em prematuros, a complicação potencial de hiperviscosidade não foi relatada14-17. • No entanto, hiperviscosidade, que está bem definida nos nascidos a termo, não está bem definida em prematuros. Em prematuros, não são conhecidos os efeitos do hematócrito / hemoglobina, do tamanho das células vermelhas do sangue (volume corpuscular médio- VCM), da idade gestacional ou de fatores do plasma na viscosidade do sangue total. • Sabe-se que eritrócitos de recém-nascidos prematuros diferem muito dos de neonatos a termo, são notavelmente maiores e mais deformáveis18-21, não estando claro se a ordenha no momento do parto prematuro impõe um risco substancial para hiperviscosidade subsequente. O objetivo do estudo foi determinar o efeito da ordenha de sangue do cordão no momento do parto prematuro na viscosidade sanguínea. Para isso, primeiro estabeleceram relações entre viscosidade, hematócrito, idade gestacional e VCM, utilizando sangue do cordão umbilical em idades gestacionais de 23 semanas até o termo. Em seguida, entre os recém-nascidos prematuros submetidos a ordenha, foi medida a viscosidade do sangue no nascimento e novamente durante as primeiras 12 h após o nascimento.

4. Materiais e Métodos • Foram realizados dois estudos prospectivos sequenciais em McKay-Dee Hospital Center, Ogden, UT (altitude de 4.910 pés, 1.497 m, acima do nível do mar) e Utah Valley Regional Medical Center, em Provo, UT (4.590 pés, 1.399 m). • A norma padrão em ambos os hospitais envolve a ordenha do cordão umbilical em partos de crianças com < 32 semanas de gestação. • A idade gestacional, antes do nascimento, foi estimada pelo obstetra com base no último período menstrual e o padrão de medidas fetais pela ecografia. • O primeiro estudo envolveu sangue fetal retirado da veia umbilical na sua inserção sobre a placenta após a sua expulsão, com idades gestacionais variando de 23 a 40 semanas. A finalidade foi determinar as correlações entre a viscosidade do sangue e a idade gestacional, hematócrito / hemoglobina e o tamanho dos eritrócitos (VCM).

5. O segundo estudo foi restrito aos partos < 32 semanas de gestação com realização da ordenha do cordão umbilical e nos quais o primeiro exame de sangue foi elaborado a partir de sangue fetal descartado na placenta. • Este segundo estudo envolveu amostras de sangue pareadas. A primeira era retirada, como no primeiro estudo, a partir do cordão umbilical durante o parto. A segunda amostra foi obtida 1-12 h depois, por meio de um cateter venoso umbilical. • O objetivo do segundo estudo foi determinar o efeito da ordenha de sangue do cordão na viscosidade sanguínea durante as primeiras 12 h de vida.

6. O Intermountain Healthcare Institutional Review Board aprovou o protocolo e o consentimento informado assinado foi obtido dos pais dos neonatos, onde o sangue foi retirado de cateteres umbilicais. • A idade gestacional foi determinada pela atribuição obstétrica e confirmada por exame neonatal.

7. Método utilizado para a ordenha do cordão: resumidamente, o obstetra mantém o cordão umbilical, no intróito ou na ferida cesariana e com uma mão desliza pelo cordão umbilical lenta e suavemente do comprimento para o recém-nascido duas a quatro vezes antes do clampeamento e corte do cordão. Em geral, este procedimento leva 10-15 s.

8. A viscosidade do sangue total foi medida utilizando um viscosímetro. • As amostras foram testadas numa rotação de 12 rpm, o que corresponde a uma taxa de cisalhamento de 90 por s e, também,6 rpm, o que corresponde a uma taxa de 45 por s. • Após equilíbrio durante 30 s, o torque do fluido da amostra (força de cisalhamento) é medido e a viscosidade é calculada. • Os resultados são expressos em unidades de centipoise (cP). • As medições foram repetidas para cada amostra e a média dos dois resultados foi relatado. Todas as repetições estavam dentro ± 0,15 cP.

9. No segundo estudo, comparou-se a viscosidade pós-natal 1-12 h após a ordenha do cordão, com os valores de referência 5-95% da viscosidade sanguínea do cordão umbilical derivados do presente estudo, considerando-se os valores >95% como prováveis definidores de hiperviscosidade. • Para avaliar os sinais clínicos de hiperviscosidade após ordenha, o neonatologista assistente julgou se estavam presentes pletora ou hipotonia durante as primeiras 24 h. • Os neonatologistas estavam cientes de que todos os recém nascidos <32 semanas de gestação haviam sido submetidos a ordenha do cordão ao nascimento. No entanto, eles não estavam cientes dos valores da viscosidade do sangue total. • A maior concentração de bilirrubina total no soro, o valor mais baixo de glicose no sangue e a menor contagem de plaquetas foram recuperados a partir da base de dados clínicos.

10. Este foi um estudo observacional sequencial usando uma amostra de conveniência. • Modelos de regressão linear foram ajustados para determinar as relações entre a variáveis ​​de interesse e as medidas de viscosidade no primeiro estudo. • Todos os testes foram feitos com um nível de significância de 5%. • Gráficos de dispersão foram construídos para examinar as relações. • Um modelo de regressão polinomial, incluindo a idade gestacional e hematócrito como preditores foi ajustado para examinar relação com a viscosidade.

11. Para o segundo estudo, um t-test pareado e o intervalo de confiança correspondente foram ajustados comparando a viscosidade medida no sangue do cordão umbilical com a viscosidade encontrada no neonato 1-12 h mais tarde. • Uma densidade logspline estimada foi ajustada para as medidas de viscosidade a fim de calcular a probabilidade de valores futuros forem superior a 12.

12. Resultados • No primeiro estudo, a viscosidade do sangue total foi medida em (n = 32) amostras de sangue de cordão retiradas em partos de 23-40 semanas de gestação. • Viscosidade com maior torque correlacionou-se linearmente com viscosidade com menor torque (r=0,0971 -P<0.001(Figura 1a).

14. A respeito da faixa de hematócritos encontrados (29-63%), hematócrito e hemoglobina correlacionaram-se bem com a viscosidade (r=0,877 - ambos os valores de P <0.001; Figura 1b). • Quando tanto hematócrito quanto hemoglobina foram incluídos no mesmo modelo de regressão, a hemoglobina não contribuiu significativamente para o modelo além dos efeitos de hematócrito (P = 0,52). • Utilizando a análise de regressão, o VCM não foi determinante significativo da viscosidade (r = 0,179, P = 0,32; Figura 1c).

15. A relação entre a idade gestacional e a viscosidade do sangue no momento do nascimento é mostrada na Figura 2 (n = 58 neonatos). • Como vemos, a correlação é fraca, como foi demonstrado em análise de regressão logística (controlando o hematócrito) (p=0,182)

17. Apesar de seu VCM muito maior, recém-nascidos de gestações mais precoces tiveram as menores medições da viscosidade. • A análise univariada indica uma relação entre a viscosidade e a idade gestacional. • No entanto, o modelo de regressão indica que isto é devido principalmente à relação entre a viscosidade e o hematócrito, uma vez que os hematócritos são inferiores nas idades gestacionais mais precoces. • O efeito independente da idade gestacional na viscosidade é fraco (P = 0,182). • Para os pacientes cujos dados foram utilizados para construir a Figura 2, cesariana não teve nenhum efeito na viscosidade do sangue do cordão (n = 35 cesarianas, 23 vaginal, P = 0,341).

18. No segundo estudo, os recém-nascidos (n = 20) <32 semanas de gestação (29 ± 3 semanas, média ± DP) foram submetidos à ordenha do cordão e à coleta de sangue da placenta e tiveram amostras de sangue retiradas e pareadas. • A primeira de cada par era a amostra do sangue do cordão e a segunda foi retirada a partir de cateter umbilical entre 1 e 12 h (4,7 ± 3,6 h) mais tarde. • Quinze foram filhos únicos e cinco de múltiplos nascimentos (dois pares de gêmeos e um de um conjunto de gêmeos). Treze nasceram por cesariana e sete por partos vaginais.

19. Como mostrado na Figura 3, durante as primeiras 12h as viscosidades foram somente ligeiramente maiores do que ao nascimento (média de aumento viscosidade de 0,63 cP (95% IC = 0,28 a +0,98 cP), P = 0,0016).

21. Nenhum atingiu o nível (>12 cP), previamente relatado para definir hiperviscosidade nos neonatos a termo. • A probabilidade calculada de atingir uma viscosidade do sangue total >12 cP foi 0,0045 (<1 em 200). • Três dos vinte pacientes, todos de parto cesárea, atingiram um nível de viscosidade superior a 95% do intervalo de referência para o sangue do cordão umbilical de recém-nascidos <32 semanas de gestação (mostrada como a área sombreada inferior da Figura3). • Os autores consideraram estes três casos como hiperviscosidade provável.

22. A Tabela 1 mostra algumas características clínicas que têm sido associadas com hiperviscosidade em neonatos a termo. • Os três recém-nascidos prematuros com possibilidade de hiperviscosidade (Figura 3) tinham hematócritos superiores e eram de maior idade gestacional, mas não eram mais propensos a ter hipotonia ou pletora reconhecidas. • Estes três pacientes não tiveram maiores picos das concentrações de bilirrubina, menores glicemias ou contagens de plaquetas baixas, do que os 17 com medidas de viscosidade mais baixas.

24. Discussão • O Comitê de Práticas Obstétricas do Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia publicou recentemente um parecer endossando um atraso de 30-60s no clampeamento do cordão para partos prematuros5. • A declaração do Comitê cita as vantagens substanciais dessa prática, incluindo uma redução da hemorragia intraventricular grave, mas reconhece dois problemas: • (1) o atraso pode, em alguns casos, atrasar esforços necessários de ressuscitação pela equipe de neonatologia • (2) não existem estudos abordando se a transfusão adicional induz hiperviscosidade em recém-nascidos prematuros. • Apenas 29% dos Centros Perinatais tem adotado o atraso no clampeamento do cordão ou ordenha26.

25. A manobra de ordenha do cordão umbilical em partos 1-4 destina-se a realizar uma transfusão placentária mais rapidamente do que ocorre com o atraso do clampeamento. • Na experiência dos autores, a ordenha do cordão resolve largamente o primeiro problema com atraso do clampeamento.

26. Ordenha do cordão umbilical poderia transferir um volume excessivo de sangue para o neonato e, assim, causar hiperviscosidade quando ocorre hemoconcentração nas primeiras horas após o nascimento6-8. • Os efeitos adversos da hiperviscosidade podem incluir angústia respiratória, aumento do trabalho cardíaco, redução do fluxo sanguíneo para o intestino, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia e trombocitopenia27-29.

27. Entretanto prematuros são, provavelmente, muito menos suscetíveis a desenvolver hiperviscosidade após uma transfusão placentária do que os neonatos a termo, porque as suas concentrações séricas de proteína são inferiores19-20, seus eritrócitos são mais flexíveis19-21 e seus hematócritos são geralmente menores20. • Além disso, quase todos os recém-nascidos prematurosrecebem fluidoterapia endovenosa e sofrem punções repetidas durante o primeiro dia, o que reduziria a viscosidade do sangue.

28. Nossos resultados são consistentes com os estudos de Linderkamp8,12,19-21,31. Em primeiro lugar, observou-se que os grandes eritrócitos de recém-nascidos prematuros não estão associados com maior viscosidade sanguínea. • Embora as células vermelhas sejam muito maiores do que as dosneonatos a termo18, elas são mais elásticas19-21. • Viscosidade do plasma é um componente da viscosidade do sangue total. Linderkamp descobriu que a viscosidade do plasma foi menor nos prematuros que em crianças a termo, associadas com menores concentrações de proteínas plasmáticas no início da gestação20. • Não foram estudamos os componentes individuais da viscosidade do sangue total (plasma e celular), por causa do desejo de manter as perdas por punção venosa para o estudo mais baixas possíveis.

29. No segundo estudo, todos os valores de pico de viscosidade medidos dentro de 12 h após a ordenha do cordão foram abaixo da faixa de 12 cP anteriormente utilizada para definir hiperviscosidade em neonatos a termo. • No entanto, diferenças metodológicas entre o presente estudo derecém-nascidos prematuros e de estudos anteriores de neonatos a termoproduzem incerteza sobre se o limite de 12 cP usado para definir hiperviscosidade é aplicável aos recém-nascidos prematuros. • Por causa disso, buscaram-se sinais clínicos de hiperviscosidade nos prematuros submetidos a ordenha, os quais não foram encontrados. • Além disso, os três com viscosidades excedendo os 95% do intervalo de referência não parecem diferir daqueles com menores viscosidades em qualquer medida laboratorial ou clínica buscados. Com base nisto, os autores concluíram que o risco de hiperviscosidade clinicamente significativa para os recém-nascidos prematuros submetidos à ordenha é bastante baixo.

30. Os autores reconhecem que, em teoria, repetindo a manobra de ordenha muitas vezes (mais de cinco vezes?) pode-se transferir sangue suficiente para causar hiperviscosidade. • Obstetras que realizam a ordenha no parto prematuro devem estar cientes desta possibilidade teórica mas, na opinião dos autores, não deveriam abster-se da ordenha por medo de que hiperviscosidade seja uma consequência comum.

31. Durante as primeiras horas após o nascimento a termo, a viscosidade do sangue normalmente sobe devido hemoconcentração6-8. • Como hematócrito e viscosidade estão relacionados, pode parecer curioso que entre os nossos neonatos prematuros o aumento na viscosidade, durante as horas após o nascimento tenha sido mínima, média <1 cP (Figura 3). • Em um estudo anterior, os autores informaram que até 1 hora após o nascimento hematócritos eram tipicamente maiores do que no momento do nascimento, um aumento de uma média de 50% no momento do nascimento para 55% 4h mais tarde, ao passo que não houve aumento entre os neonatos prematuros durante este período50. • Os autores acreditam que a diferença é explicada, pelo menos em parte, pelo curso endovenoso e punções venosas em recém-nascidos prematuros, que são incomuns em neonatos a termo. Assim, o aumento mínimo na viscosidade observada dentro das 12 h após o parto prematuro parece racional e esperado, embora diferente do que ocorre em neonatos a termo.

32. Os autores reconhecem vários problemas e limitações do estudo. Um é a falta de um grupo pré-termo em que a viscosidade fosse medida 1-12 h após o clampeamento precoce do cordão, e outro grupo de controle onde a viscosidade fosse medida após clampeamento tardio. Esses controles teriam permitido a mais completa interpretação dos valores de viscosidade medidos após ordenha do cordão. • Outras limitações são o pequeno tamanho da amostra de 20 utilizada, e o fato de que estes 20 tinham viscosidade medida apenas duas vezes cada, ao nascimento e outra vez durante as 12 h depois nascimento. Por causa do desejo de limitar as perdas por punção para o estudo, a maior viscosidade efetivamente alcançada em cada sujeito durante as horas após o nascimento, não é conhecido. Além disso, estes valores são insuficientes para a construção de um intervalo de referência rigoroso para a viscosidade do sangue entre os recém-nascidos prematuros.

33. Por outro lado, a hemorragia intraventricular grave é uma das complicações mais prejudiciais dos cuidados de UTI neonatal. Vários estudos de ordenha do cordão ou clampeamento tardio indicam que estas manobras diminuem o risco de HIV. • Estudos retrospectivos mostraram que, quando a taxa de transfusão de glóbulos vermelhos precoce cai, as taxas de HIV declinam. • A menor incidência de HIV é um benefício substancial para as famílias e para a sociedade, resultando em menores custos e melhores resultados. • Resumindo estas muitas considerações, os autores acreditam fortemente que os benefícios da ordenha do cordão reduzem transfusões precoces e uma menor incidência de HIV- superando o problema potencial de hiperviscosidade.

34. Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.brpmarghotto@gmail.com CONSULTEM TAMBÉM! Estudando Juntos!

35. POLICITEMIA • Relacionados com a elevada viscosidade sanguínea. Com um Htc de 60%, a viscosidade sanguínea é 4 vezes maior que um Htc de 40%. • Acima de 60-65%, qualquer aumento de Htc resulta em aumentos exponenciais da viscosidade sanguínea.

36. Clampeamento imediato (ICC) <10s após o nascimento da criança • Clampeamento tardio (DCC) 30 a 45s após o nascimento da criança O DCC resultou em: • tendência de valores mais elevados de hematócrito durante as primeiros 6 semanas; • menor necessidade de transfusão durante a internação; • menor incidência de sepse tardia e enterocolite necrosante (efeitos benéficos); • maior incidência de hemorragia intraventricular e retinopatia da prematuridade (efeitos adversos). Porém, sem significância estatística

38. Rabe H, Reynolds G, Diaz-Rossello J. A systematic review and meta-analysis of a brief delay in clamping the umbilical cord of preterm infants. Neonatology 2008; 93: 138–144. | Article | PubMed | ISI| • Rabe et al. analisaram 10 estudos, 454 pré-termo, DCC (X30s) vs ICC (<20 s), benefícios demonstrados foram maior volume de sangue circulante durante 24 horas de vida, uma menor necessidade de transfusões de sangue(P = 0,004) e menor incidência de hemorragia intraventricular (P = 0,002). O atraso do clampeamento do cordão pelo menos 30 s é seguro e não compromete o recém-nascido prematuro na fase de adaptação pós-parto inicial

39. Há um estudo do Japão (Hosono S, Mugishima H, Fujita H, Hosono A, Okada T, Takahashi S, Masaoka N, Yamamoto T. Blood pressure and urine output during the first 120 h of life in infants born at less than 29 weeks' gestation related to umbilical cord milking.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 Sep;94(5):F328-31) randomizaram 40 RN prematuros entre 24 e 28 semanas (20 com clampeamento imediato e 20 após breve período de ordenha; alguém segura 30 cm de cordão umbilical cheio de sangue e 10 cm/segundo ordenha o sangue de volta para o RN e depois deixa o cordão encher novamente). Os grupos foram semelhantes. A hemoglobina inicial foi significativamente maior no grupo da ordenha (16,5 versus 14,1g%). Durante as primeiras 12 horas, a pressão arterial foi significativamente maior no grupo da ordenha. O débito urinário foi, nas primeiras 72 horas, significativamente maior no grupo com ordenha do cordão. Acho interessante esta conduta para o RN que está mal ao nascer: ao fazer a ordenha por 10-20 segundos podemos dar ao RN a oportunidade de ter um volume sanguíneo maior, o que pode fazer toda a diferença no prognóstico. No entanto, há certa preocupação de que esta ordenha vigorosa do cordão possa ter um efeito sobre o endotélio dos vasos sanguíneos e jogar coisas ruins para o sangue. Precisamos de mais pesquisas antes de concluir que é uma prática segura.

40. Mudanças na pressão arterial sistólica e diastólica nos primeiros 120 minutos de vida (Milked: grupo com ordenha do cordão

41. Mudanças no volume urinário nas primeiras 120 horas (Milked: grupo com ordenha do cordão (Hosono S, Mugishima H, Fujita H, Hosono A, Okada T, Takahashi S, Masaoka N, Yamamoto T. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 Sep;94(5):F328-31)

42. O estudo demonstra um aumento na oxigenação cerebral nas primeiras 24 horas de vida após clampeamento do cordão umbilical entre 60 e 90s, mas não se conhece o real efeito no desenvolvimento neuropsicomotor da criança, mas o aumento de O2 tecidual deve ser mais vantajoso (avaliado através da espectroscopia infravermelha-NIRS) • É necessário uma confirmação dos resultados por um estudo multicêntrico;

43. LAQUEADURA RETARDADA DO CORDÃO • Existem maiores evidências do benefício de retardar a laqueadura do cordão por pelo menos, 1 minuto em RN a termo e pré-termo que não necessitem de reanimação. Há evidências insuficientes para sustentar ou refutar uma recomendação de retardar a laqueadura do cordão umbilical em bebês que necessitem de reanimação.

44. OBRIGADO! Dra Marta David Rocha de Moura, Dra. Alessandra Severiano, Dr. Paulo R. Margotto e Dra. Fabiana Alcântara de Moraes Altivo