Poligénes öröklés, epigenetika

1. Poligénes öröklés, epigenetika Dr. Falus András

2. MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS POLIGÉNES ÖRÖKLŐDÉS Szám Gyakoriság Mendeli öröklődés szabályai szerint Mendeli öröklődés szabályai NEM alkalmazhatóak

3. OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS • A széleskörű variációk lehetséges magyarázatai • a géntermékek finoman szabályozott interakciókon keresztül fejtik ki hatásukat • szabályozás különféle szinteken • transzkripció, splicing, transzláció • fehérje folding,oligomerizáció, kompartmentalizáció • turnover, lebomlás • miRNS szabályozás Példa: Cisztás fibrózis és CF modifikátor gének

4. PÉLDÁK ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEKRE Típus Gyakoriság Monogénes Huntington chorea AD 1:10.000 Osteogenesis imperfecta AD 1:10.000 Cisztás fibrózis AR 1: 3.600 Fenilketonuria AR 1:12.000 Duchenne izomdisztrófia XR 1: 4.500 (fiúkban) Mitokondriális Leber-féle optikus neuropathia 1:50.000 Kromoszómális Prader-Willi szindróma deléció 1:30.000 Down kór triszómia 1:500 (általában nem öröklődő) Multifaktoriális (Komplex) Cöliákia 1: 200 Schizophrenia 1: 100 Cukorbetegség II. típus 1: 50 Mániás depresszió 1: 10 Mellrák 1: 10 (nőkben)

5. MULTIFAKTORIÁLIS JELLEGEK KÖRNYEZET GÉNEK Milyen mértékű a genetikai meghatározottság?

6. Iker vizsgálatok Örökbefogadottak vizsgálata HONNAN TUDHATÓ, HOGY EGY BETEGSÉG ÖRÖKLŐDŐ VAGY SEM? Családi halmozódás PROBLÉMÁK A CSALÁDI HALMOZÓDÁS ÉRTÉKELÉSÉBEN Az emberek nemcsak génjeiket, hanem a környezetüket is átadják gyermekeiknek. Nehéz megkülönböztetni ezeket. „memetika”

7. IKERVIZSGÁLATOK Konkordancia egypetéjű és kétpetéjű ikrek között %-ban egypetéjű kétpetéjű Mennyire tér el a 100%-tól Mennyire tér el az 50%-tól bőrléc 95 49 nyúlszáj-farkastorok 40 4 pylorus stenosus 22 2 skizofrénia 46 14 Inzulindependens diabetes mellitus 30 6 Mániás depresszió 70 15 41 3 csípőficam Reumatoid artr. 30 5 IQ 90 60 testmagasság 95 52 Minél nagyobb a konkordancia érték, annál hangsúlyosabb a gének szerepe

8. Annak vizsgálata, hogy egy személy betegségei tekintetében jobban hasonlít-e az örökbefogadó vagy a biológiai szüleire • Erős konkordancia az örökbefogadó szülőkkel a közös környezet a felelős • Erős konkordancia a biológai szülőkkel a betegség genetikailag meghatározott ÖRÖKBEFOGADOTTAK VIZSGÁLATA

9. KONTINUUS JELLEGEK DISZKONTINUUS JELLEGEK • vagy megjelenik a jelleg, vagy nem • nem mérhető • genetikai „hajlam” vagy valószínűség • Megjelennek az egyénben • Mérhetőek

10. Kontinuus jellegek Gauss

11. Folytonos variabilitás soklókuszos öröklődés révén falco.elte.hu/kvanti/

12. Kontinuus: testmagasság Az átlagos testmagasság férfiakban 68 inch = 170 cm

13. A környezet befolyásoló hatása a testmagasság alakulására Body height depends on month of birth(NATURE 19. Feb. 1998, Vol. 391: 754)

14. Példák kontinuus jellegekre Egészséges jelleg Beteg jelleg • testmagasság • testsúly • IQ • vérnyomás értékek • bőrszín • obezitás • vérnyomás értékek

15. átlag populáció Küszöbérték – felette betegség DISZKONTINUUS JELLEGEK • A multifaktoriális „küszöb – modell”

16. Első fokú rokonok átlag populáció Ennyivel nagyobb a rizikó a betegség kialakulására Másod fokú rokonok

17. Predikciók a betegségek és malformációk rizikójára az érintett betegek rokonságában • rokonsági fok – minél közelebbi, annál nagyobb a rizikó • érintett rokonok száma – minél több, annál nagyobb a rizikó • a betegség / malformáció súlyossága növeli a rizikót

18. 2 2 2 2 2 1 1 3 1 4 2 1 1 2 Rokonsági fokok Pl. nyúlszáj előfordulása az átlag populációhoz viszonyítva Első fokú rokonok között 35 - 40 x Másodfokú rokonok között 7- 8 x Harmadfokú rokonok között 3 x

20. Kaffka Margit Isadora Duncan

22. Példák diszkontinuus jellegekre Egészséges jelleg Beteg jelleg • Speciális tehetség Felnőttkori betegségek Fejlődési rendellenességek • bipoláris mániás depresszió • epilepszia • skizofrénia • Diabetes mellitus I. • reumatoid arthritis • cardiovascularis betegségek • nyúlajak- szájpadhasadék • velőcsőzáródási rendellenességek • spina bifida • anencephalia • dongaláb • csípőficam • szív rendellenességek

23. I. Típusú Diabetes mellitus • gyerekkorban manifesztálódik • a Langerhans szigetek B-sejtjei autoimmun folyamat következtében elpusztulnak, nincs inzulin termelés • gyakoriság: 1-400. Magas vérnyomás • „metabolikus szindróma” • lipidanyagcsere génjei, obezitás génjei, Bipoláris mániás depreszió • Szerotonin transzmisszió elégtelensége – „éhesek” a szerotonin receptorok

24. Skizofrénia Dopaminerg rendszer hibája

25. Skizofrénia Pozitron emissziós tomográfia – normál és skizofrén ember agya, miközben beszél

26. DOHÁNYZÁS Ox. égéstermékek A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés Az érfalakban a plakkok kialakulásában szerepe van oxidatív ágensek jelenlétének. Apolipoprotein E redukáló hatással bír Az érfalakban plakkok alakul(hat)nak ki.

27. ApoE három fő izoformájaSH csoport véd az oxidáció ellen Két SH csoport Egy SH csoport Nincs SH csoport

28. A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés apoE2 apoE3/E3 1,49 x –es kockázat 2,79 x –es kockázat apoE4

29. Szájpadhasadék Kétoldali nyúlajak

30. Anencephalia Spina bifida

31. CSIPŐFICAM

32. A veleszületett csípőficam gyakorisága

33. DONGALÁB

34. EPIGENETIKA OLYAN JELENSÉGEKKEL FOGLALKOZIK, AMELYEK KÖVETKEZTÉBEN NŐ A GENOM GENETIKAI SOKFÉLESÉGET LÉTREHOZÓ KÉPESSÉGE.

35. GENETIKA ÉS EPIGENETIKA Epigenetika Genetika Instabil epigenetikus jelek Stabil epigenetikus jelek Sejtdifferen-ciáció DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus jelek törlése A jelek epigenetikus öröklődése Sejtosztódás Genom Epigenom

36. KLASSZIKUS GENETIKA BE BE VAGY KI KI

37. EPIGENETIKA BE BE ÉS KI KI

38. EPIGENETIKA BE KI ÉS KI KI BE

39. EPIGENETIKA X INAKTIVÁCIÓ GENOMIÁLIS IMPRINTING POZÍCIONÁLIS HATÁS

40. EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK • Transzkripciós • Hiszton módosítások • DNS metiláció • Poszt-transzkripciós

41. EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK • Transzkripciós • Hiszton módosítások • DNS metiláció • Poszt-transzkripciós

42. EMLŐS EPIGENETIKA NŐSTÉNYEK X KROMOSZÓMA INAKTIVÁCIÓJA aktív inaktív aktív inaktív aktív

43. X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK inaktív aktív inaktív aktív Stb. SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C

44. PÉLDA A X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NŐSTÉNYMACSKA

45. EMLŐS EPIGENETIKA 2 GENOMIÁLIS IMPRINTING A gének eredettől - apai vagy anyai - függő eltérő expressziója.

46. A SEJTMAG ÁTÜLTETÉS BEBIZONYÍTOTTA, HOGY A SZÜLŐK GENOMJA NEM EKVIVALENS Normális fejlődés Megtermékenyített petesejt Abnormális fejlődés Gynogenota= Csak anyai genom Abnormális fejlődés Androgenota= Csak apai genom

47. placenta A 7. kromoszóma disztális részének anyaiduplikációja A 7. kromoszóma disztális részének apaiduplikációja KONTROLL

48. IMPRINTÁLT GÉNEK „CSENDESÍTÉSI” MECHANIZMUSOK fehérjék DNS metiláció VAGY

49. A DNS METILÁCIÓ EGYEDÜL NEM ELÉG A METIL-CITOZINT FELISMERŐ FEHÉRJÉK KÖTŐDÉSE A KROMATIN ÁTRENDEZŐ KOMPLEXEK ÉS A HISZTON DEACETILÁZOK KÖTŐDÉSE ÉS AKTIVÁLÓDÁSA A GÉN KIKAPCSOLÓ-DIK Alberts et al. - Molecular Biology of the Cell, 2002 nyomán

50. mUPD7 pUPD11p15.5 mUPD14 pUPD14 mUPD15;15q11-13 pUPD15; 15q11-13 BETEGSÉG Silver-Russell szindróma Beckwith-Wiedemann sz. MatUPD14 szindróma Pat UPD14 szindróma Angelman szindróma Prader-Willi szindróma NÉHÁNY IMPRINTINGGEL KAPCSOLATOS BETEGSÉG IMPRINTÁLT RÉGIÓ