Egyéb öröklődési típusok és epigenetika Láng Orsolya 2006. október 20.

1. Egyéb öröklődési típusokés epigenetikaLáng Orsolya2006. október 20.

2. Öröklődési típusok • Kromoszómális • Monogénes • Poligénes – több gén felelős • Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások • Nemhez kötött • - X-hez kötött • X-Domináns • X-Recesszív • - Y-hoz kötött • Nem által befolyásolt • - nemre korlátozódó • - részleges nemhez kötöttség • - nem által kontrollált öröklődés • Mitochondriális

3. Ismert öröklődésmenetű tulajdonságok

4. Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

5. Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

6. Mentális kor IQ = Testi kor Minor gének – Normál eloszlás • Testmagasság • Testsúly • IQ • Vvt. méret • Vérnyomás

7. Test- magas- ság - Fiú Testmagasság -Apa Testmagasság • Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén

8. Genetikai terheltség a populációban poligénes jelleg esetén Genetikai hatások( érintet gének száma)

9. „C” gén „B” gén „D” gén „A” gén „E” gén jelleg környezet Komplex jellegek genetikai háttere Multifaktoriális: genetikai + környezeti jellegek Kompenzálhat és potencírozhat is

10. Genetikai terheltség a populációban komplex jelleg esetén +Környezeti hatások

11. X kromoszómához kötött öröklődés:Domináns • Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) • Érintett anya (X’X v. X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt • A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb • Ffi : 2x Nő !!!

12. X-Domináns D-vitamin rezisztens angolkór • Lelassult növekedés • Gyermekkori angolkór • Szérum P csökkent • Frekvencia: 1/20.000

13. X- recesszív Hemofília B IX. faktor A VIII. faktor

15. Vörös-zöld színtévesztés Férfiak Nők Vörös-zöld színtévesztés

16. + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

17. Y krsz. Kapcsolt öröklődés

18. Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nemben genotípusában van, de csak az egyik nemben jelenik meg Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

19. X X X X X X X Y Y Y X X Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pseudoautoszomális régiói közötti crossing over

20. Nem által kontrollált öröklődésAz adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

21. Mitochondriális öröklődés • A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe • A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kilökődnek. • mtDNS anyai eredetű • homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma • pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

22. mt-DNS • Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mt. • 20 mt gén ismert, mely Mt fehérjéket kódol • Nincsenek intronok • Kevés szabályozó génje van • Nincsenek hisztonok • Replikáció, transzkripció, transzláció van • 22 tRNS, 2 rRNS

23. Mitochondriális betegségek Cardiomyopathia tRNS Diabetes dupl.; tRNS Süketség rRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.) dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber) ND Encephalomyomathia (MELAS) tRNS Myocloniás epilepsia tRNS Myopathia tRNS, COX III Pancreas sy. dupl. Retinitis pigmentosa ATP-ase

24. Mt-betegségek közös jellemzői • Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) • Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek • Szövetek között eltérés a heteroplasmia miatt • Kifejezetten nagy deléciók nem öröklődnek - szelekció

25. Nő - egészséges Férfi - egészséges Férfi - beteg Nő - beteg Mt öröklődés jellemzője Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető

26. Replikáció A biológiai információáramlás- „centrális dogma” DNS RNS Fehérje Transzkripció Transzláció 1958 - egyirányú információ áramlás

27. A biológiai információáramlás -„valóság” Replikáció Transzkripció Transzláció DNS RNS Fehérje RNS vírusok Retrovírus ribozim Prion

28. Epigenetika valamilyen környezeti hatásra a fenotípusban bekövetkezett változás, mely a genetikai információ változása nélkül alakul ki „Sejtek emlékező képessége”

29. Genetika - Epigenetika Epigenetika Genetika Instabil epigenetikus jelek Stabil epigenetikus jelek Sejtdifferen-ciáció DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus jelek törlése A jelek epigenetikus öröklődése Sejtosztódás Genom Epigenom

30. Epigenetikus mechanizmusok: • Transzkripciós • Kromatinszerkezet - hiszton módosítások • DNS metiláció • Poszt-transzkripciós siRNS

31. Kromatin szerkezet módosulása - (Nukleoszóma) Hiszton farok DNS kettős spirál Lizinekben gazdag

32. Kovalens módosítás : • Acetiláció (HAT-HDA) • Metiláció • Ubiquitináció

33. H3 S10 foszforilációja • Gátolja a H3 K9 metilációt • Elősegíti H3 K14 acetilációját

34. Metilációs mintázat CpG szigeteken Eredménye géncsendesítés

35. Metilációs mintázat öröklődése

36. RNS transzkriptumok és az általuk kódolt fehérjék Transzkripciós faktor aktivitás Adott RNS eltérő splice formái siRNS Idegen sejt eredetű RNS, fehérje anyai eredetű => zygóta

37. POSZT-TRANSZKRIPCIONÁLIS GÉNCSENDESÍTÉS RNS INTERFERENCIA Indukáló dsRNS DICER siRNS Széttekerés? Primer kapcsolódás Cél RNS RdRP siRNS DICER vagy Új dsRNS DICER = dsRNS-függő endonukleáz RdRP = RNS-függő RNS polimeráz

38. RNS INTERFERENCIA 2 siRNS (small interfering RNS) Kétszálú RNS oligonukleotid 21-23 nt TT 3’ túlnyúló szál homológ mRNS RISC (RNS induced silencing complex) mRNS degradáció Nincs fehérje expresszió

39. Epigenetika X inaktiváció Genomiális imprinting Pozícionális hatás

40. X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK inaktív aktív inaktív aktív Stb. SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C

41. PÉLDA AZ X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NÖSTÉNYMACSKA

42. Genomiális imprinting • Gének eredettől –apai vagy anyai - függő expressziója anyai erősen metilált apai kevésbé metilált

43. AZ IMPRINTING KIALAKULÁSÁNAKLÉPÉSEI De novo metiláció Dnmt3b Dnmt3a Dnmt1 Fenntartó metiláció Aktív demetiláció Passzív demetiláció Dnmt = DNS metil-transzferáz

44. A METILÁCIÓ VÁLTOZÁSAI Fertilizáció/ zigóta Csírasejtek Embrió Primordiális Érett Erős Metiláció Gyenge

45. IMPRINTÁLT GÉNEK FUNKCIÓJA ÉS MEGOSZLÁSA Kr 6 Kr 7 Kr 11 Kr 14 Kr 15 Kr 19 Növekedés és viselkedés Növekedés Viselkedés Kr 20

46. Anyai diéta hatása genistein, L-metionin => metilációs mintázat változás

47. Imprinting • Egyes gének csak akkor expresszálódnak, ha csupán az egyik szülői forma van jelen. • A gének aktivitásának befolyásoló tényezője,metilációjuk foka és az esetlegesdeléciók 15q11-q13 – 4 millió bázispár - eltérő deléciók

48. Uniparentális disomia (UPD) Az egyik kromoszóma-pár mindkét tagja ugyanazon szülőtől származik Kialakulási mechanizmusok: 1. Trisomiás zygota veszít egy kromoszómát 2. Monosomiás zygota kromoszoma duplikációja 3. Megtermékenyítés olyan gaméták között, melyek egyike isodisomiás, másika nullisomiás

49. Angelman szindróma (3-4%) Az anyai Chr. 15 UPD-ja Prader-Willi szindróma (20-30%) Az apai Chr. 15 UPD-ja

50. A POZÍCIONÁLIS HATÁS MAGYARÁZATAI határ eukromatin gének Az egyedfejlődés kezdetén kialakuló heterokromatin az egyes sejtekben különböző mértékben terjed ki a szomszédos génekre heterokromatin KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓ Sejtproliferáció heterokromatin eukromatin Sejtklón 1 inaktív Sejtklón 1,2,3 Sejtklón minden génnel inaktív génnel génje aktív A/ B/ Alberts et al: Molecular Biology of the Cell (4. kiadás, 2002) nyomán