TESIS Dr. Elvio Darío Bueno Colman Asunción-Paraguay Año 2006

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCION Facultad de Ciencias Médicas Valor Pronostico de los Niveles de Glucemia-Insulinemia en Pacientes Críticos del Hospital de Clínicas TESIS Dr. Elvio Darío Bueno Colman Asunción-Paraguay Año 2006

2. INTRODUCCION

3. Mortalidad en Unidades de Cuidados Intensivos: 20%. Das UN. Insulin and the critically ill. Crit Care 2002;6:262-3 Mortalidad en nuestro hospital:30 a 40%. Bueno E, Giménez F, Benítez A, Vera J, et al. Hiperglucemia como marcador pronóstico de mortalidad en pacientes internados en Unidad de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas. Tema libre. Primer Congreso Paraguayo de Terapia Intensiva .Asunción-Paraguay 2004.

4. Hiperglucemia en hospitales generales al ingreso: 38% de todos los ingresos. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE: Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab.2002; 87:978–982. • En unidades de cuidados intensivos: Más de 110 mg/dl en ayunas: 75%. Más de 200 mg/dl en cualquier momento: 12% Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, VerWaest C, Bruyninckx F, Schetz M et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367. • Nosotros en UCIA: Más de 140 mg/dl : 52,6% Más de 200 mg/dl : 25% Bueno E, Giménez F, Benítez A, Vera J, et al. Hiperglucemia como marcador pronóstico de mortalidad en pacientes internados en Unidad de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas. Tema libre. Primer Congreso Paraguayo de Terapia Intensiva .Asunción-Paraguay 2004.

5. “La hiperglucemia es un marcador de mal pronóstico en la evolución de los pacientes hospitalizados en general y en especial en los de cuidados intensivos” • En salas generales de cirugía y medicina interna glucemias en ayunas <126 mg/dl y aleatorias <200 mg/dl tienen mejor pronóstico. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE: Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab.2002; 87:978–982. • En pacientes con IAM el umbral para el aumento de mortalidad es de 109,8 mg/dlsi no se conocía diabéticos y 180 mg/dl en pacientes conocidos diabéticos.Capes S, Hunt D, Malmberg K, Gerstein H: Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000;355:773–778 • En pacientes de cirugía cardiaca se observó menor mortalidad con glucemias<150 mg/dl. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO et al : Continuous insulin infusion reduces mortality in patients wth diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125:1007–1021 • E n pacientes quirúrgicos ventilados pacientes en quienes se logró glucemias promedio de 103 mg/dl tuvieron mortalidad 45% menor que aquellos que tuvieron glucemias promedio de 153 mg/dl. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, VerWaest C, Bruyninckx F, Schetz M et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367. • En AVC. varios estudios se demostraron aumento de mortalidad con glucemias umbrales variables entre 110 mg/dl hasta 144 mg/dl. Capes S, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein H: Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001;32:2426–2432 Pulsinelli WA, Levy DE, Sigsbee B, Scherer P, Plum F: Increased damage after ischemic stroke in patients with hyperglycemia with or without established diabetes mellitus. Am J Med 1983;74:540–544 Williams LS, Rotich J, Qi R, Fineberg N, Espay A, Bruno A et al : Effects of admission hyperglycemia on mortality and costs in acute ischemic stroke. Neurology 2002; 59:67–71

6. Tabla 2: Parámetros evolutivos según el nivel de glicemia en la población estudiada en general. Bueno E, Giménez F, Benítez A, Vera J, et al. Hiperglucemia como marcador pronóstico de mortalidad en pacientes internados en Unidad de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas. Tema libre. Primer Congreso Paraguayo de Terapia Intensiva .Asunción-Paraguay 2004.

7. Mortalidad en pacientes internados para post-operatorio según nivel de glicemia. Mortalidad de pacientes internados por cuadros médicos según nivel de glicemia

8. “La hiperglucemia se relaciona con alteraciones maladaptativas en la enfermedad aguda” • Tendencia aumentada a infecciones, por disfunción fagocitaria en neutrófilos y macrófagos, glicación de inmunoglobulinas y reducción de CD4 y CD8 • Alteración del reacondicionamiento pos-isquémico en el corazón, disminución de la circulación colateral, apoptosis de cardiomiocitos. • Trastornos de hemostasia. Reducción de la actividad del PAI-1, aumento de la adhesión plaquetaria y del nivel del factor Von Willebrand. • Aumento de producción de citoquinas, IL-6 y sobre todo de Factor de Necrosis Tumoral. • Disfunción endotelial relacionada a producción de especias reactivas de oxígeno, que generan stress oxidativo. • En el sistema nervioso central, disminución de la recuperación del área de penumbra isquémica en accidentes vasculares cerebrales y aumento del edema cerebral.

9. “La insulina tiene otros efectos a más de los hipoglucemiantes” • Mejora el disbalance producido por el bajo sustrato glucolítico en el tejido hipoperfundido y los ácidos grasos movilizados por las catecolaminas. • Mejora la función endotelial alterada en la enfermedad aguda, por su efecto en la optimización de la producción de oxido nítrico • Tiene efectos antiinflamatorios. Disminuye la proteína C reactiva y la expresión de los factores de trascripción pro inflamatorios. • Mejora el perfil fibrinolítico, reduciendo la agregación plaquetaria. • Tiene efectos anabólicos en situaciones de extrema catabólisis como en grandes quemaduras

10. “El tratamiento con insulina parece mejorar el pronostico de los pacientes críticos, pero hay contradicciones en los resultados” • Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, VerWaest C, Bruyninckx F, Schetz M et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367. • Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-461 • Malmberg K, for the DIGAMI study group: Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997; 314:1512–1515. • Ryden L, Malmberg K: Initial report on DIGAMI-2. Presented at the Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Munich, Germany, 6 September 2004. Munich, Germany, EASD

11. VAN DEN BERGHE 2001 DIGAMI 1(1997) Figure 1. Kaplan–Meier Curves Showing Cumulative Survival of Patients Who Received Intensive Insulin Treatment or Conventional Treatment in the Intensive Care Unit (ICU). Patients discharged alive from the ICU (Panel A) and from the hospital (Panel B) were considered to have survived. In both cases, the differences between the treatment groups were significant (survival in ICU, nominal P=0.005 and adjusted P<0.04; in-hospital survival, nominal P=0.01). P values were determined with the use of the Mantel–Cox log-rank test.

12. VAN DEN BERGHE 2006 DIGAMI 2

13. “La resistencia a la insulina es una realidad en la enfermedad aguda”. • La epinefrina altera la respuesta pos-receptor de la insulina, aumenta la neoglucogénesis y a glucogenólisis. El glucagón hace lo propio con la glucogenólisis hepática y los corticoides inducen proteólisis y lipólisis con aumento del sustrato para la neoglucogénesis. • Las citoquinas (IL6, FNT) alteran la señal posreceptor. • La medicación del paciente crítico( corticoides, tacrolimus, ciclosporina etc) y la alimentación parenteral son hiperglucemiantes)

14. “En la enfermedad aguda existen condiciones para falla de célula beta y insulinopenia absoluta” • El ambiente hiperglucémico disminuye la sensibilidad de la célula beta a la glucosa. • La hiperglucemia aumenta la expresión de los genes de la familia Bcl que regulan ala apoptosis de la célula beta. • Los ácidos grasos producen disminución de la producción glucosa dependiente de insulina e inducen apoptosis de la célula beta. • Los corticoides producen disminución de la producción de insulina independiente de su efecto hiperglucemiante por disminución del flujo de calcio al citosol de la célula beta

15. HIPERNATREMIA: A PROPÓSITO DE 63 CASOSSodio al Ingreso y Letalidad n:63 HIPERNATREMIA: A PROPÓSITO DE 63CASOS.Carmen Montiel,Elvio Bueno,Belinda Figueredo, Carlos Ayala,Hugo Bianco, Adolfo Cattoni. Congreso de Medicina Interna 1997

16. G1: Cortisolemia <20 mg/dl, G2: Cortisolemia 20-40 G3: Cortisolemia>40 mg/dl La cortisolemia de ingreso y el pronóstico de los pacientes críticos. Vera de Ruffinelli J y cols. Dato no publicado.2006

17. RESPUESTA INMUNOHUMORAL AL STRESS GENES ? RESISTENCIA A LA INSULINA FALLA DE CELULA BETA RELEVANCIA CLINICA HIPERGLUCEMIA AUMENTO DE ACIDOS GRASOS

18. OBJETIVOS

19. General Establecer si existe relación entre los niveles de glucemia e insulinemia al ingreso y el pronóstico de los pacientes ingresados a la UCIA del Hospital de Clínicas

20. Objetivos Específicos • Establecer si existe relación entre los niveles de glucemia e insulinemia al ingreso y la mortalidad de los pacientes que ingresan a la UCIA. • Establecer si existe relación entre los niveles de glucemia, insulinemia al ingreso y la morbilidad de los pacientes que ingresan a la UCIA, expresados en el tiempo de estadía hospitalaria, la aparición de complicaciones infecciosas, necesidad de asistencia respiratoria mecánica y de trasfusiones.

21. MATERIALES Y METODOS

22. Estudio prospectivo obsevacional. • Población blanco: pacientes de ambos sexos, mayores de 15 años, ingresados a la UCIA del Hospital de Clínicas desde junio del 2005 a enero del 2006, con una internación prevista de por lo menos 72 horas. • Criterios de inclusión: pacientes de ambos sexos, mayores de 15 años, ingresados a la UCIA del Hospital de Clínicas. • Criterios de exclusión: Pacientes menores a 15 años y que no se encuentren internados en la UCIA del Hospital de Clínicas.

23. Muestreo: no probabilístico de casos consecutivos • Variables • Variables de interés: Edad, Sexo, Diagnóstico de diabetes previo al ingreso, Enfermedad de Base: Hipertensión Arterial, DM, Asma, Alergia. • Variables predictoras: Glucemia, Insulinemia, Score Apache II, Relación Insulina/ Glucosa (I/G)

24. Variables resultantes: Sobrevivencia en UCIA (en días) Tiempo de estadía en UCIA (en días) Necesidad de ARM al ingreso y a las 48 hs. Presencia ó no Infecciones nosocomiales Necesidad de trasfusiones. • Muestreo: no probabilístico de casos consecutivos. Se asumió la frecuencia del fenómeno a estudiar del 20 a 30%. La n para un intervalo de confianza del 95% fue de 148. La p para considerarla significativa: inferior a 0,05 Cálculos realizados con base de datos y calculadora estadística de paquete informático EPI-INFO V6

25. RESULTADOS

26. Características de base de la población estudiada

27. Tabla 1: Motivos de Ingreso en pacientes de UCIA del Hospital de Clínicas (Años 2005-6) (N: 118)

28. Tabla 2: Parámetros evolutivos en la población estudiada en la UCIA del Hospital de Clínicas (2005-6) (N:118)

29. Figura 1: Mortalidad en pacientes de UCIA en el Hospital de Clínicas según Glucemia, Insulinemia y Relación I/G (2005-6) P:0,004 p:0,26 p:0,0001 p:0,25

30. Tabla 3: Glucemia, Insulinemia y APACHE II según relación IG en pacientes de UCIA ( 2005-6)

31. Figura 2: Relación IG y su relación con la Glucemia, la insulinemia y la Puntuación APACHE II en pacientes de la UCIA del Hospital de Clínicas (2005-6)

32. Tabla 4: Relación I/G y parámetros evolutivos en pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos (2005-6)

33. RR:1,9 IC:1,34-2,6 Chi:8,96 p:0,002 RR: 1,27 IC: 0,09-1,66 Chi:1,86 p: 0,17

34. Algo seguro: La glucemia en pacientes críticos debe bajarse a menos de 200 mg% y quizás menos • Si la relación I/G, sirve para identificar pacientes con mayor riesgo: • Podría servir para reconocer que pacientes se beneficiarían más de tratamiento intensivo con insulina?. • Solo con un protocolo de intervención con goteo de insulina que incluya este parámetro lo sabremos.

35. CONCLUSIONES

36. Existe relación entre el pronóstico de los pacientes críticos y los niveles de glucemia e insulinemia del ingreso de los mismos. • La glucemia igual ó mayor a 200 mg/dl y la relación Insulina-Glucosa (I/G) igual ó menor a 0,05 se relacionan en forma significativa con mayor mortalidad entre pacientes críticos de nuestra unidad de cuidados intensivos. • La estadía hospitalaria tendió a ser mas prolongada, así como la necesidad de ARM a las 48 hs y el desarrollo de infecciones nosocomiales más frecuente, aunque no estadísticamente significativa, en pacientes con relación I/G igual ó menor a 0,05. No se pudo demostrar mayor necesidad de trasfusiones.

37. RECONOCIMIENTOS

38. A la UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCION en la persona del Prof. Ing. Agrónomo Pedro Gerardo González de la DIRECCION GENERAL DE INVESTIGACION CIENTIFICA Y TECNOLOGICA por el apoyo financiero brindado. • A mi tutor y amigo Prof. Dr. Aldo Benítez García, por sus sabios consejos que ayudaron a darle forma y coherencia a este trabajo. • A mi jefa y amiga Prof. Dra. Jazmín Vera de Rufinelli, por apoyarme siempre en el éxito y en los momentos difíciles y mantener el estímulo para la terminación de esta tesis. • A la Dra. Mirta Cáceres y al Dr. Ariel Fretes sin cuyo trabajo y talento este trabajo no hubiera sido posible • A mis compañeros de la Segunda Cátedra de Clínica, entre quienes he encontrado ambiente tan solidario, de cariño y respeto mutuo propicio para el desarrollo de cualquier proyecto. • A mi familia, motor y motivación de todo y el sostén de mi existencia.