Introdução

1. A placenta na criança com mais de 36 semanas de gestação com encefalopatia neonatal: um estudo de caso controle The placenta in infants >36 weeks gestation with neonatal encephalopathy: a case control study Breda C Hayes, Sharon Cooley, Jennifer Donnelly et al (Dublin, Ireland) Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013 (May);98:F233–F240. Apresentação: Dario Nogueira, Leônidas Gripp, Nicole Campos Coordenação: Paulo R. Margotto O que já se sabe sobre este assunto▸ A presença de uma placenta avaliada comoanormal está associado com uma duplicação em riscode encefalopatia neonatal (NE).▸ Há poucos estudos relatados da placenta

2. “A descrição de uma doença fetal, a menos que venha acompanhada pela observação da placenta, está incompleta.” Ballantyne,1982

3. Introdução • A placenta é uma importante, mas muitas vezes ignorada, fonte de informações. • Estudos falam que a presença de uma placenta classificada como anormalestava associada com uma duplicação no risco de encefalopatia neonatal (EN).

4. Introdução • No entanto, poucos estudos controlados da placenta em EN são relatados. • O objetivo deste estudo foi determinarcaracterísticas placentárias associadas com a encefalopatia neonatal e correlacionar estes achados com o grau de encefalopatia e com o com-prometimento do neurodesenvolvimento da criança

5. Metodologia • Local: • Estudo realizado na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN), Hospital de Rotunda, em Dublin, na Irlanda.

6. Metodologia • Seleção de casos: • 245 RN foram internados com EN hipóxico-isquêmica nas primeiras 48 h após o nascimento de jan/2001 a dez/2008. • Jan/2001 a jul/2005: 98 (retrospectivamente). • Jul/2005 a dez/2008: 147 (prospectivamente). • Perdas: 8 (não localizaram relatório materno). • Amostragem final: 237 • Critérios de exclusão: • Crianças admitidas de fora; • Gestação <36 semanas concluídas; • Anomalia congênita maior; • Qualquer causa primária de NE diferente da hipóxico-isquêmica;

7. Metodologia • Seleção de casos: • EN foi classificada em graus 1, 2 ou 3(classificação de Sarnat and Sarnat, 1976). • Exame placentário foi realizado em 141 crianças • 76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3. • Achados comuns nas crianças avaliadas: • Apgar ≤ 5 nos primeiros 10`; • Necessidade de ressuscitação contínua (incluindo ventilação endotraqueal ou máscara) pelo 10 min após o nascimento; • Acidose na primeira hora de nascimento (pH arterial ou capilar ≤ 7,10). • A frequência desses achados era diretamente proporcional ao grau da EN. • 93/155 (60%) dos RN com grau1; • 47/61(77%) dos RN com grau 2; • 21/21(100%) dos RN com grau 3.

8. Nota • De acordo com Sarnat e Sarnat virtualmente 100% dos RN do estágio 1 terão follow-up neurológico normal; 80% dos pertencentes ao estágio2 serão neurologicamente normais; os anormais serão os que ficaram neste estágio por mais de 5-7 dias. Daqueles com encefalopatia grave (estágio 3) morrerão 50% enquanto a outra metade desenvolverá seqüelas neurológicas graves ( paralisia cerebral, retardo mental, epilepsia, microcefalia, etc) Esta avaliação pode ser realizada ao nascer, mas deve ser repetida com 72 horas, com o RN mais estável. Deve também se atentar para o fato de que a sedação e o uso de anticonvulsivantes podem mascarar os resultados desta avaliação. Retirado do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto (2013):Asfixia Neonatal por Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto, 2013

9. Metodologia • Seleção de controles: • Amostra obtida de um subgrupo de outro projeto de pesquisa intitulado “O impacto da Trombofilia Adquirida no bem-estar materno e fetal em uma população de primigestas de baixo risco”. • O subgrupo foi escolhido aleatoriamente a partir de RN com uma gestação >36 semanas sem hospitalização e um pH ≥ 7.0. • Amostragem final: 309 • Todas as placentas dos controles foram avaliadas pela patologia. • Justificativa: • Foi realizado o estudo histológico de todas as placentas dessas gestantes.

10. Metodologia • Seleção de controle: • Critérios de inclusão: • Primigesta caucasiana, com idade entre 18-40 anos e com gestação única. • Critérios de exclusão: • Anomalia fetal; • Abortamento anterior; • Presença de condição médica crônica em curso; • Uso de medicações ou drogas; • História pessoal ou familiar de trombose; • Testes positivos para HIV, hepatites B e C ou outras doenças venéreas; • Má compreensão de Inglês.

11. Metodologia • Aquisição dos dados: • Realizado revisão dos prontuários médicos para obtenção das histórias maternas e neonatais. • Calculado a razão peso placentário / peso ao nascer (PW/BW). • Os percentis da razão foram determinados com base no sexo e na Idade Gestacional (IG) do recém-nascidos (RN), usando curvas de percentil.

12. Metodologia • Exame da placenta: • Todas examinadas no período neonatal por um único patologista, que desconhecia a condição clínica das crianças. • Todos os dados foram obtidos a partir de relatório da patologia da placenta conforme escrito no momento do exame.

13. Metodologia • Avaliação do neurodesenvolvimento: Todas os RN CASOS foram submetidos avaliação neuropsicomotor • Crianças com Paralisia Cerebral: • Escala de Classificação Funcional Motora Grosseira • Sistema de Classificação de Habilidade Manual. • Crianças sem Paralisia Cerebral: Idade > 42 meses • Avaliação Neuropsicológica do Desenvolvimento (NEPSY 2) • Bateria de Avaliações do Movimento para Criança (MABC 2) • Classificação do Comportamento da Função Executiva (BRIEF) • Check-List do Comportamento Infantil (CBCL) Idade < 42 meses • Escala de Desenvolvimento Infantil de Bayley (BSITD 3)

14. Metodologia • Exames de imagem: • Alguns RN foram submetidos a ressonância magnética (RMN) para avaliação das lesões cerebrais. • As imagens foram avaliadas por consultores (neurologista e radiologista pediátricos) “cegos”. • As imagens foram “rankiadas” como descrito por Barkovich et al.

15. Metodologia • Métodos estatísticos: • Análise de variância • peso ao nascer- grupo de variância desiguais • Teste t • gestação + PW/BW – variáveis contínuas • dois ou múltiplos grupos de igual variância • Mann-Whitney + teste U • peso placentário • dados não paramétricos • RRR • graus de encefalopatia • Regressão logística multinomial • Utilizado para determinar a relação entre o número de alterações presentes na placenta e os desfechos no RN.

16. Resultados • Análise patológica da placenta: • Caso: 141 (76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3) • Controle: 309 • Peso placentário: • Caso: 138 (75 grau 1, 45 grau 2, 18 grau 3) • Controle: 307 • Peso médio dos casos > peso médio dos controles (p <0,05) • IG média: • Casos: 39,41 ± 1,66 sem • Prematuridade: 8,5% / Pós-datismo: 27,7% • Controles: 39,74 ± 1,48 sem • Prematuridade: 2,3% / Pós-datismo: 35,0%

17. Resultados • Sexo: • Casos: masculino (89/57,4%) • Controle: masculino (147/49,0%) • Em 31 (22%) dos casos foi encontrado algum Evento Sentinela: • 16 grau 1, 9 grau 2, 6 grau 3 • Ruptura uterina, descolamento de placenta, distocia de ombro. • PW/BW (ìndice placentário) • Foi um fator significativo para os graus 1 e 2 de encefalopatia, mas não para o grau 3. • A presença de imaturidade dos vilos, maturação acelerada das vilosidades, deposição de fibrina ou trombose perivilar não foi significativa na análise univariada.

18. Análise de Regressão Multinomial(TABELAS 1, 2 E 3): • Evidência de hemorragia placentária foi significante para o desenvolvimento de todos os graus de encefalopatia. • Quanto maior a razão PW/BW maior o risco para desenvolver EN, sendo esse risco maior nos graus 1 e 2. • Idade materna ≥ 30 anos não foi um fator significativo quando a análise foi ajustada pela paridade. • Apesar da história materna de diabetes, hipertensão e pré-eclampsia serem significantes, os intervalos de confiança foram grandes. • A presença de infecção e/ou inflamação placentária foi significativa em lactentes com uma história de grau 1 EN. • Corioamnionite, vasculite e funisite significativas no grau 1 • Vilosites no grau 2. • Funisite no grau 3.

19. Análise de Regressão Multinomial: • Aumento de glóbulos vermelhos nucleados (NRBC) teve RR=10,18; p <0,001 (IC 3,95-26,15 95%). • Hemorragia intervilositária foi o local mais fortemente associada com o desenvolvimento posterior de EN. • Frequência de hemorragia (p = 0,03) e de NRBC (p = 0,037) na placenta diferiu significativamente entre os RN com ou sem um evento sentinela. • A freqüência de vilosite (p = 0,118), funisite (p = 0,625), fagocitose meconial (p = 0,286), maturação acelerada das vilosidades(P = 0,105) e imaturidade das vilosidades (p = 0,807) não diferiram significativamente entre esses grupos. • A probabilidade de EN aumenta proporcionalmente ao número de lesões na placenta (significativo).

23. Resultados • Patologia Placentária + RM Cerebral (TABELA 4) • 56 casos foram submetidos a ambos exames. • Resultados: • Não houve correlação entre histologia da placenta e do padrão de lesão visto na RM cerebral. • Justificativa: • Pequeno tamanho da amostra em cada categoria de lesão.

25. Resultados e Achados Placentários • 15/141 (10.6%) dos RN morreram no período neonatal. • Dos 126 restantes, 95 (75.4%) continuaram realizando avaliações de “follow-up”. • As crianças perdidas no “follow-up” tinham mais padrão de grau 1 EN, sendo mais facilmente dispensadas do atendimento clínico. • 13/95 (13.7%) foram diagnosticadas com paralisia cerebral. • Todas tinham mais de 2 anos de idade ao diagnóstico. • As 82 crianças restantes: • < 2 anos: 30 • > 2 anos: 52

26. Resultados e Achados Placentários(TABELA 5) • Avaliadas com BSITD3: idade 15 a 41 meses (média de 28,4 meses, mediana 28 meses). • Avaliadas com NEPSY2, MABC2, CBCL e BRIEF: idade 3a+6m a 8a+9m. • Das 82 crianças sem paralisia cerebral, 45 (54.9%) apresentaram resultados acima ou dentro da faixa de normalidade para a avaliação do neurodesenvolvimento. • As 37 (45,1%) restantes ficaram abaixo da normalidade em pelo menos uma avaliação.

28. Resultados e Achados Placentários • A presença de números aumentados de lesões na placenta se associou signicativa-mente a um pior resultado nas avaliações do neurodesenvolvimento, independente do grau de encefalopatia. Presença de 4 ou mais lesões placentárias resultaram em morte ou em paralisia cerebral em 11 (36,7%) de 30 crianças.

29. Discussão Este estudo Identificou fatores e números de lesões placentárias e as relacionou, independentemente, com um aumento no risco de EN e com comprometimento do neurodesenvolvimento a longo prazo. • Estudos anteriores apontam mecônio e a hemorragia intervilositária como fatores fortemente relacionados ao risco de EN. • Mecônio: • Causa vasoconstrição venosa umbilical -> necrose e sofrimento fetal; • Relacionado: baixo Apgar, sofrimento fetal e acidose (pH arterial <7,19) • Hemorragia intervilositária • Diminuição do fluxo placentário > insuficiência placentária > restrição do crescimento fetal (CIUR) • Neste estudo, a relação entre hemorragia intervilositária e presença de trombos, quando combinadas, se mostra significativa para a EN.

30. Discussão • PW/BW (ÌNDICE PLACENTÁRIO RELATIVO) é um bom preditor de risco a curto prazo para ENnos RN. Combinaçãobaixo peso + placenta pesada> elevado risco de EN. • Mecanismo desconhecido. *Má perfusão placentária, levando a edema de vilosidades? • Presente em apenas 5 casos. *Imaturidade das vilosidades, levando a insuficiência placentária? • Não apresentou significância.

31. Discussão • Por que o PW/BW não apresentou signi-ficância no grau 3 de EN? • Pequeno tamanho da amostra (18 crianças)? • Hipertrofia placentária é uma resposta à adversidade e atua como fator protetor no grau 3 ? • Literatura apresenta PW/BW > 0,1 como risco significativo de Apgar < 6 • Valores de PW/BW variam de 0,1425 a 0,17. • O estudo se encontra dentro dessa variação. • PW/BW pode ser usado como marcador para CIUR. • CIUR é um fator de risco bem conhecido de asfixia perinatal.

32. Discussão • PW/BW elevada pode refletir alterações enzimáticas. Edwards et al • Baixa atividade da 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-OHSD) • Converte glicocorticóides a produtos inativos. • Diminuição da atividade enzimática implica maior exposição aos glicocorticóides, baixo peso e placenta pesada.

33. Discussão • Inflamação/infecção: • Existe maior associação entre inflamação/infecção com graus inferiores de EN • Apesar disso, quando as causas de infecções são analisadas individualmente, observa-se a associação de infecções de longa data com graus mais elevados de NE. • Logo, a exposição prolongada a fatores infecciosos aumenta o risco de NE mais grave.

34. Discussão • Glóbulos vermelhos nucleados (NRBC): • Marcador intrauterino de estresse. • Há elevação no nº de eritroblatos 6-12h após o início da hipoxia. • Sua presença na circulação fetoplacentária indica estresse perinatal por um tempo presumível.

35. Discussão Achados placentário x Ressonância magnética cerebral: • Este trabalho não encontrou relação entre características placentárias e padrão de lesão cerebral. • Todavia um recente estudo encontrou significativa relação entre corioamnionite aguda + vasculite fetal + mecônio com lesões cerebrais na RM (Wintermark P et al, 2011). • Mas não observou-se um padrão específico de lesào cerebral. • Estudos com amostras maiores são necessários para tentar estabelecer esta relação.

36. Discussão • Vieses: • Não houve pareamento quanto a idade gestacional e gênero entre casos e controles. • A frequência de diabetes materno foi semelhante entre os dois grupos. • História de tabagismo não estava disponível. • Amostra de controles foi formada somente por mulheres caucasianas. • Porém estudos demonstraram que tabagismo e etnia mantêm inalterada a relação PW/BW, mudando igualmente peso do RN e da placenta.

37. Discussão • Vieses: • Fatores relacionados ao pré-natal antes das 20 semanas não foram analisados, assim como fatores socioeconômicos. • Possibilidade de viés negativo de apuração no grupo de controle. • Lesões placentárias (por exemplo, hemorragia intervilositária) podem não ter sido mencionadas no relatório da patologia por terem sido consideradas normais (patologistas diferentes).

38. Conclusão • As características da placenta estão relacionadas de forma independente ao risco de EN. • As lesões placentárias apresentam sinergismo, levando a efeitos a curto e longo prazo. Isso demonstra a importância da solicitação da análise da placenta em portadores de EN. • A análise placentária pode ajudar a identificar a novas teoria para patogênese da EN. Logo, deve-se incentivar pesquisas nessa área a fim de identificar novas terapias para a doença.

39. NE: encefalopatia neonatal

44. O que este estudo acrescenta ▸ Alta relação peso placentário/peso nascimento é um marcador para crianças em situação de risco deficiente tolerância do processo de trabalho de parto. ▸ A presença de hemorragia, mecônio fagocitose, marcadores de infecção / inflamação e aumento de glóbulos vermelhos nucleados na patologia placentária associa-se com um risco aumentado de encefalopatia neonatal A relação sinérgica entre lesões placentárias existe para de encefalopatia e neurodesenvolvimento a longo prazo.

45. Nota do editor do site www.paulomargotto.com.br Dr. Paulo R. Margotto CONSULTEM TAMBÉM! Estudando Juntos

46. A placenta humana desempenha um papel central na regulação do crescimento fetal, estabelecendo um máximo tamanho fetal que pode estar ligado a um dado tamanho placentário O exame cuidadoso da placenta pode provê conhecimentos a respeito do ambiente intrauterino antes do nascimento. • Em um estudo envolvendo 38.351 placentas, Naye (1987) relatou associação entre o excesso de peso placentário com baixo Apgar, desconforto respiratório, anormalidades neurológicas que persistiam na idade de 7 anos e óbito neonatal. • O peso da placenta abaixo do percentil 10 ou acima de percentil 90 deveria alertar ao patologista para distúrbios materno-fetais.Desvio dos extremos do peso da placenta é uma indicação para o exame da placenta na busca de uma explicação.

47. O edema viloso é a causa mais freqüente de aumento de peso da placenta, sendo uma freqüente causa de morbimortalidade perinatal antes da 35ª semana de gestação . • O edema viloso é raro antes de 22 semanas, sendo mais freqüente entre 25 e 32 semanas de gestação, diminuindo progressivamente na freqüência e severidade a seguir. • O edema vilositário é máximo logo após o sofrimento fetal e lentamente diminui, mesmo que o sofrimento continue possibilitando assim ao patologista determinar se a hipóxia intraútero ocorreu durante o trabalho de parto e nascimento ou alguns dias antes • . Estudo morfométrico tem evidenciado redução do espaço interviloso com redução do fluxo sangüíneo materno interviloso, comprometendo a oxigenação fetal. • Como o edema é intracelular, o feto torna-se hipóxico pela compressão dos vasos sangüíneos dentro dos vilos. • A extensão e a severidade do edema viloso correlacionam-se inversamente com o pH e a PaO2 arterial umbilicais . • Edema viloso, severo e difuso apresenta grande correlação com baixo Apgar, necessidade de reanimação ao nascer e necessidade de ventilação após o nascimento, desenvolvimento precoce de dificuldade respiratória (doença da membrana hialina e apnéia) e morte, podendo também causar lesões hipóxicas cerebrais tipo hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. • Algumas destas anormalidades neurológicas persistiram de tal forma que na idade de 7 anos, elas foram 33% mais freqüentes quando as placentas eram mais pesadas do que quando elas eram de peso normal . • Entre outras causas do edema viloso se destacam diabetes mellitus, incompatibilidade pelo Rh e infecções placentárias como a sífilis, toxoplasmose e citomegalovirus e corioamnionite (o edema viloso esteve presente em 86% dos casos).

48. O maior interesse em avaliar o peso da placenta consiste em detectar discrepâncias entre o peso placentário e o fetal, em particular nos RN com restrição do crescimento intrauterino. • Assim, é necessário que o médico que assiste o RN, em especial na sala de parto, tenha o conhecimento das associações de alterações do crescimento fetal e placentário para uma adequada assistência a estes RN e a correlação direta destas associações com patologias perinatais. • O exame da placenta pode provê esclarecimento a respeito do ambiente intrauterino . • O interesse no peso da placenta tem resurgido com a hipótese da “origem fetal” de Barker que propõe que um deficiente ambiente intrauterino é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão arterial e diabetes na vida adulta.

49. Artigo Integral [Intrauterine growth curves: study of 4413 single live births of normal pregnancies]. Margotto PR. J Pediatr (Rio J). 1995 Jan-Feb;71(1):11-21

50. A associação entre baixo peso ao nascer e doença coronária reflete combinações do tamanho do corpo materno e do tamanho da placenta que restringe a nutrição fetal e crescimento a a Programação do Feto