FACOMATOSI E OCCHIO

1. FACOMATOSI E OCCHIO T. Avitabile CORSO DI AGGIORNAMENTO TEORICO-PRATICO DI OFTALMOLOGIA PEDIATRICA Catania 16-17 Marzo 2207

2. FACOMATOSI O SINDROMI NEUROCUTANEE Gruppo di patologie multisistemiche caratterizzate da tumori multipli, benigni o maligni a carico di diversi organi, in particolare cute, SNC e occhio Derivano da anomalie dello sviluppo neuroectodermico

3. SCLEROSI TUBEROSA NEUROFIBROMATOSI I (malattia di Von Recklinghausen) NEUROFIBROMATOSI II SINDROME DI VON HIPPEL LINDAU SINDROME DI STURGE WEBER SINDROME DI BONNET-DECHAUME BLANC / WYBUR-MASON ATASSIA TELEANGECTASIA (malattia di Louis-Bar)

4. SCLEROSI TUBEROSA (Malattia di Bourneville) Sindrome multiorgano caratterizzata da amartomi retinici, tumori astrocitari del SNC, lesioni cutanee, ritardo mentale, convulsioni, cisti e tumori in altri organi Fu descritta per la prima volta da Bourneville nel 1880 Nel 1908 Vogt descrisse la triade sintomatologica patognomonica: ritardo mentale convulsioni adenomi sebacei del volto

5. SCLEROSI TUBEROSA Incidenza 1 caso per 10.000 abitanti Malattia a trasmissione autosomica dominante Gene TSC1 (9q34) Gene TSC2 (16p13) La prognosi visiva è solitamente favorevole Cause di decesso: patologia polmonare e renale

6. INTERESSAMENTO CUTANEO ADENOMI SEBACEI papule di colore da giallo a rosso bruno, di dimensione variabile, distribuite a farfalla sul naso, le guance, la piega naso-labiale fino alla palpebra superiore Sono angiofibromi Compaiono in pubertà

7. INTERESSAMENTO CUTANEO MACCHIE A “FOGLIA DI FRASSINO” Sono le più frequenti Sono macchie congenite bianche o ipomelanotiche, presenti sulla parte bassa del dorso Sono costituite da normali melanociti con un quantitativo minore di melanina

8. INTERESSAMENTO CUTANEO CHIAZZE RUVIDE (PELLE A ZIGRINO) Sono dovute ad una infiltrazione fibrotica Sono interessate le palpebre, il viso e la regione lombare La placca frontale è caratteristica della malattia ADENOMI SUBUNGUEALI O PERIUNGUEALI Sono angiofibromi Compaiono in pubertà

9. INTERESSAMENTO SNC AMARTOMI ASTROCITARI (NODULI SUBEPENDIMALI) Sono composti da astrociti fibrillari e neuroni Sono piccoli, multipli, subependimali, per lo più benigni Sono soggetti a modificazioni calcifiche e cistiche Si evidenziano con la TAC TUBERI CORTICALI Sono localizzati sulla corteccia cerebrale Meglio evidenziati con la RMN EPILESSIA nel 60 % dei casi nel 40 % dei casi RITARDO MENTALE

10. INTERESSAMENTO VISCERALE angiomiolipoma RENE cisti CUORE rabdomioma linfangiomatosi POLMONE Cisti (frequenti al metacarpo) OSSA

11. INTERESSAMENTO OCULARE: RETINICO AMARTOMI ASTROCITARI RETINICI e/o NO Costituiti da astrociti; Unici o multipli, spesso bilaterali Sono le presenti dal 44% al 53% dei pazienti con mal. di Bourneville Rowely et al;Br J Ophthalmol 2001 Sono localizzati più spesso sul bordo papillare o in vicinanza della papilla, ma possono essere presenti anche in periferia, specialmente quando sono multipli Sono congeniti, anche se sono diagnosticati durante l’infanzia o l’adolescenza Nel 39% dei casi sono descritte delle macchie ipopigmentate, situate in media periferia

12. AMARTOMI ASTROCITARI TIPO I: tumori di forma rotondeggiante od ovalare, di colore bianco-giallastro, d’aspetto cotonoso e traslucido, a margini sfumati Senza calcificazioni e vascolarizzazione evidente

13. AMARTOMI ASTROCITARI TIPO II: tumore di forma sferica, di colore beige-grigiastro, d’aspetto moriforme e brillante, ben delimitato, spesso plurilobato e di dimensioni maggiori rispetto al tipo I Contiene calcificazioni e spazi cistici Molto vascolarizzato, con capillari dilatati e tortuosi TIPO III: tumore con caratteristiche miste rispetto ai precedenti

14. AMARTOMI ASTROCITARI Nella maggioranza dei casi sono asintomatici riduzione dell’acuità visiva (ambliopia) metamorfopsie SINTOMI scotomi leucocoria Sono poco evolutivi; è descritta la possibilità di regressione Non necessitano di trattamento, ma di sorveglianza periodica Kiratli et al, Am J Ophthalmol 2002 DR essudativo emorragie vitreali o preretiniche COMPLICANZE glaucoma Shields et al, Trans Am Ophthalmol Soc 2004

15. INTERESSAMENTO OCULARE: NON RETINICO Angiofibromi palpebrali (più freq) Coloboma iride e/o cristallino e/o coroide Poliosi Strabismo Papilledema Aree di depigmentazione iridea Altre lesioni:

16. CRITERI DI DIAGNOSI 1 criterio primario CERTA 2 criteri secondari 1 criterio secondario e 2 terziari 3 criteri secondari PROBABILE 1 criterio secondario e 1 terziario 1 criterio secondario SOSPETTA 2 criteri terziari

17. CRITERI DI DIAGNOSI CRITERI PRIMARI angiofibromi faciali Fibromi ungueali multipli Tuberi corticali Noduli subependimali Noduli mulpili subependimali aggettanti nel ventricolo Amartomi multipli della retina

18. CRITERI DI DIAGNOSI CRITERI SECONDARI CRITERI TERZIARI Macchie cutanee ipomelanotiche Cisti renali Polipi rettali amartomatosi Cisti ossee Linfangioma polmonare Fibromi gengivali Amartomi in altri organi Spasmi infantili Eterotropie della sostanza bianca parenti di I° grado affetti rabdomioma cardiaco amartomi retinici e macchie acromiche Tuberi corticali Placca frontale Macchie a zigrino Linfangioma polmonare Angiomiolipoma renale Cisti renali

19. NEUROFIBROMATOSI TIPO I (Malattia di Von Recklinghausen) E’ la variante periferica Incidenza 1 caso per 3.500 abitanti Malattia a trasmissione autosomica dominante Il gene NF-1 è localizzato sul cromosoma 17q11 E’ caratterizzata da: Macchie cutanee “caffè-latte” Neurofibromi cutanei Noduli di Lish iridei Gliomi del nervo ottico

20. INTERESSAMENTO CUTANEO MACCHIE CUTANEE CAFFE’-LATTE Papule piatte, di colore bruno chiaro, ben delimitate, multiple di dimensioni variabili, che aumentano con l’età Sono costituite da un aumento del numero di melanociti con grandi granuli di pigmento (macromelanosomi) Un soggetto in età post-pubere con più di 6 macchie caffè-latte di diametro> a 15 mm è considerato affetto da NF-1 fino a prova contraria IPERPIGMENTAZIONI LOCALIZZATE Lentiggini ascellari ed inguinali sono presenti dal 90 al 95% dei soggetti con NF-1

21. MACCHIE CUTANEE CAFFE’-LATTE

22. NEUROFIBROMI CUTANEI sono tumori benigni di dimensioni variabili Sono costituiti da cellule di Schwann, cell. del perinervio, fibroblasti Essi appaiono in pubertà, poi aumentano di volume e possono divenire peduncolati Non sono dolenti Possono causare gravi dismorfie Possono essere cutanei, sottocutanei o plessiformi (nodulari o diffusi)

23. INTERESSAMENTO VISCERALE La malattia si può associare a malformazioni dell’apparato genito-urinario, respiratorio e digerente Sono descritte anomalie scheletriche, come cifoscoliosi, bassa statura e deformità delle ossa lunghe Si osserva frequentemente ipertensione arteriosa C’è un aumento delle patologie maligne, come il feocromocitoma

24. INTERESSAMENTO SNC E SNP Si osservano: Disturbi funzionali, come ritardo mentale, disturbi dell’apprendimento, epilessia Neurofibromi del midollo spinale e delle radici spinali, gliomi del nervo ottico, meningiomi Nella NF-1 si osservano macchie brillanti in T2 nel parenchima cerebrale

25. GLIOMI DEL NERVO OTTICO sono lesioni benigne;si tratta di astrocitomi pilocitici La presenza di gliomi del N.O. bilaterali è patognomonica esoftalmo strabismo SINTOMI riduzione dell’acuità visiva edema della papilla atrofia ottica E’ descritta la possibilità di una regressione spontanea osservazione exeresi chirurgica TERAPIA RT CT

26. INTERESSAMENTO OCULARE Noduli di Lisch sulla superficie anteriore dell’iride (90%) Sono lesioni caratteristiche Sono costituiti da melanociti raggruppati nello stroma irideo Hanno dimensioni e colore variabile (dall’ocra al verde al bruno) Si sviluppano precocemente, ma aumentano di numero e dimensioni con l’età (nel 33% dei pz a 2,5 aa – nel 90% a 25 aa)

27. INTERESSAMENTO OCULARE Si possono osservare anomalie dell’angolo irido-corneale con la comparsa precoce o tardiva di glaucoma A carico del fondo oculare si osserva: • Amartomi astrocitari • Presenza di fibre mieliniche • Ipertrofia dell’ep.pigmentato • Amartomi combinati della retina e dell’ep.pigmentato lesioni frequenti E’ descritto un aumento dell’incidenza di melanomi uveali Friedman et al, Arch Ophthalmol 1998

28. Amartomi combinati della retina e dell’ep.pigmentato

29. INTERESSAMENTO PALPEBRALE NEUROFIBROMI PLESSIFORMI sono localizzati più spesso sulla palpebra superiore sono associati a difetti congeniti o acquisiti dell’osso frantale, temporale e sfenoide FIBROMA MOLLUSCUM Tumore rotondeggiante, ben delimitato, localizzato sulla palpebra superiore, che simula una cisti dermoide

30. Si può osservare: Per la presenza di un glioma del n.o., un meningioma o un neurofibroma plessiforme Se associato a difetti dell’osso sfenoide può essere pulsatile esoftalmo Per un difetto congenito dell’osso sfenoide (in particolare della fessura orbitaria posteriore) enoftalmo

31. CRITERI DI DIAGNOSI Il soggetto deve presentare almeno 2 criteri: <0.5 cm nei sogg.pre-puberi 6 o più macchie caffè-latte >1.5 cm nei sogg.post-puberi 2 o più neurofibromi di ogni tipo o uno o più neurofibromi plessiformi 2 o più noduli iridei di Lisch, glioma delle vie ottiche, lentiggini ascellari e/o inguinali Displasia dello sfenoide Una lesione ossea distintiva Displasia o assottigliamento delle ossa della corteccia Un parente di I° grado affetto da NF-1

32. NEUROFIBROMATOSI TIPO II E’ la variante centrale Incidenza 1 caso per 40.000-50.000 abitanti Malattia a trasmissione autosomica dominante Il gene NF-2 è localizzato sul cromosoma 22q12 E’ caratterizzata da: Neurinomi del nervo acustico bilaterali meningiomi Gliomi del nervo ottico

33. REPERTIOCULARI Opacità capsulari Glioma NO Amartomi retinici Meningioma NO Membrane epiretiniche NF2 specifici Papilledema Atrofia ottica Disordini della motilità Disfunzioni pupillari Disfunzioni palpebrali Esoftalmo Cheratiti e ridotta sensibilità corneale Strabismo Nistagmo Anorm. Riflesso vestibolsre NF2 Associati lagoftalmo Ptosi Retrazione palpebrale Tumori intracranici

35. INTERESSAMENTO OCULARE Dal 69% all’87% dei casi si osserva cataratta giovanile (s.c.p.) Dal 9% al 22% dei casi si osserva la presenza di un amartoma combinato della retina e dell’ep.pigmentato, spesso bilaterale Occasionalmente sono stati descritti emangiomi retinici e degenerazione vitreoretinica giovanile I noduli di Lisch sono rari Si osservano gliomi della papilla e del N.O. e meningiomi del N.O.

36. Malattia di von Hippel: presenza di emangiomi capillari retinici benigni, ma potenzialmente evolutivi (localizzaz. esclusivamente oculare) bilaterali nel 50% casi Malattia di von Hippel Lindau: presenza di emangiomi retinici associati ad emangiomi del cervelletto ed anomalie sistemiche(carcinoma renale, feocromocitoma, emangioma epatico,splenico,cisti ossee, peritoneali,ovariche etc) trasmissione autosomica dominante Il gene VHL è localizzato sul cromosoma 3p26 A seconda del tipo di mutazione distinguono 3 fenotipi della malattia: Con carcinoma renale, senza feocromocitoma Con carcinoma renale e feocromocitoma Solo con feocromocitoma

37. MALATTIA DI VON HIPPEL LINDAU E’ tra le facomatosi più gravi Incidenza 1 caso per 100.000 abitanti L’età media di presentazione è di 20-25 aa per le lesioni retiniche, più tardiva per le altre patologie Cause di decesso: insufficienza renale e feocromocitoma

38. EMANGIOBLASTOMI CEREBELLARI Sono le lesioni più classiche Si presentano dal 50% al 60% degli individui affetti da VHL Sono localizzati nella parte posteriore o laterale del cervelletto Possono essere solidi o cistici asintomatici A seconda delle dimensioni sintomi relativi alla sede (Ipertensione endocranica, cefalea, vertigini, vomito, paresi del VI nervo o disfunzione cerebellare) EMANGIOBLASTOMI SPINALI Incidenza variabile dal 10 al 15%

39. INTERESSAMENTO VISCERALE CARCINOMI RENALI si sviluppano più frequentemente nella v decade di vita possono essere multipli e bilaterali FEOCROMOCITOMA Si sviluppa spesso intorno ai 20 aa ALTRE LESIONI Cisti pancreatiche, renali, epatiche e dell’epididimo Adenomi renali e dell’epididimo

40. INTERESSAMENTO OCULARE Presenza diemangiomi capillari retinici multipli e bilaterali Età media di presentazione 20-25 aa Tumore vascolare benigno, costituito da capillari con endotelio fenestrato, circondati da stroma fibroso contenente astrociti con accumuli lipidici Si presenta come una lesione rotondeggiante, di colore rosso, irrorata e drenata da vasi dilatati e tortuosi localizzata a livello papillare o media periferia temporale •Raramente regredisce spontaneamente • Può rimanere stazionario •Spesso si complica: DR essudativo e/o trazionale Glaucoma neovascolare Cataratta Tisi del bulbo

41. EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO

42. EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO Stadio I formazione di angiomi e dilatazione artero-venosa Stadio II comparsa di emorragie e depositi lipidici attorno al tumore o in zona maculare Stadio III essudazione massiva e distacco retinico Stadio IV rubeosis iridea, glaucoma neovascolare, uveite, perdita acuità visiva

43. OPZIONI TERAPEUTICHE: diagnosi e trattamento precoci sono indispensabili al fine di prevenire le complicanze della malattia OSSERVAZIONE Tumori<500µm, no essudazione e localizzazione nasale Affinità per emoproteine emoglobina ed ossiemoglobina FOTOCOAGULAZIONE LASER: il laser giallo(575nm) e il verde (514nm) Tumori<2.5 diametri papillari CRIOTERAPIA Tumori>2.5 diametri papillari o fluido sottoretinico o localizzazione anteriore CHIRURGIA: Vitrectomia + cerchiaggio sclerale+ diatermia o endolaser Distacco di retina

44. ANGIOMI CAPILLARI < AL DIAMETRO PAPILLARE Fotocoagulazione diretta in una sola seduta di tutta la superficie angiomatosa con un franco sbiancamento della massa tumorale (ampio diametro dello spot 500-1000; tempi lunghi; potenza bassa) Schmidt et al. Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease. Eur J Med Res 2000;5:47–58.

45. laser trattamento 6 mesi post laser trattamento

46. ANGIOMI CAPILLARI DI DIMENSIONI MAGGIORI Prima seduta: due-tre file di spots confluenti tra loro sulla retina sana nella zona immediatamente circostante la massa tumorale (Sbarramento perilesionale) Dopo 20-30 giorni: fotocoagulazione diretta della massa in più sedute Schmidt et al. Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in Von Hippel-Lindau disease. Eur J Med Res 2000;5:47–58.

47. ANGIOMI CAPILLARI VOLUMINOSI: Fotocoagulazione dei feeder vessel Prima del trattamento diretto dell’angioma e di quello perilesionale, fotocoagulazione del vaso afferente mediante spots lievemente distanziati tra loro e con un diametro più ampio del calibro vascolare ( tempi lunghi e potenze relativamente basse) Blodi et al Direct and feeder vessel photocoagulation of retinal angiomas with dye yellow laser. Ophthalmology 1990;97:791–5; discussion 796–7. Entrambe le tecniche sono state efficaci e sicure ma quest’ultima richiede un maggior numero di sedute

48. DOPO 4-5 mesi dal trattamento laser/crio FAG di controllo: Successo:obliterazione della massa tumorale, riduzione del calibro e normalizzazione del decorso dei vasi afferenti ed efferenti, riduzione dei fenomeni essudativi a livello maculare, modificazione del colore dell’angioma,cicatrice fibrosa Insuccesso: se si osserva mancata obliterazione della massa tumorale o ricanalizzazione Ritrattamento

49. TERAPIA ALTERNATIVE: RADIOTERAPIA TTT ANTI- VEGF FOTODINAMICA

50. RADIOTERAPIA Angiomi > 4mm che rispondono male a laser e criotrattamento • external beam radiotherapy non utilizzata Houwer AWM. Von Hippel’s disease retinal angiomatosis. Am J Ophthalmol 1919;2:820. • proton beam radiotherapy buoni risultati Palmer JD et al. Advances in treatment of retinal angiomas. Int Ophthalmol Clin 1997;37:150–70. • plaque radiotherapy (iodine 125, ruthenium106/rhodium 1069, ottimi risultati Kreusel et al. Ruthenium-106 brachytherapy for peripheral retinal capillary hemangioma. Ophthalmology 1998;105:1386–92.