Stečene imunodeficijencije

1. Stečene imunodeficijencije

2. Stečene imunodeficijencije Nastaju usled poremećaja imunskog sistema koji se stiču tokom života: • u sklopu nekih drugih bolesti i stanja • infekcije • neadekvatna ishrana (malnutricije) • tumori • starenje, stres, hiruške procedure, opekotine od sunčanja… (imunodepresija) • kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja • (tzv. jatrogeneimunodeficijencije) • tumora • autoimunskih i zapaljenskih bolesti kao i odbacivanja transplantata • povreda (splenektomija)

3. Stečene imunodeficijencije (primeri) Virus inficira: CD4+ T-limfocite Receptor CD4 Koreceptori: CCR5 i CXCR4 Dendritske ćelije, makrofagi, mikroglija… AIDS→ < 200 CD4+T/mm3 krvi >30 miliona inficiranih, >3 miliona novih slučajeva godišnje, >2 miliona umrlih godišnje U Srbiji: 1985- >2500 HIV inficiranih, >1500 slučajeva AIDS >40% — intravenski uživaoci droge >38% — heteroseksualni kontakt ↑!!!

4. Nobelova nagrada za medicinu 2008. Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier HIV HaraldzurHausen HPV Sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, AIDS) prepoznat 1981, (retrospekt. 1959) 1983 izolovan virus (LAV) 1984 dokazana udruženost HTLV III i AIDS-a 1984 ime HIV 1985 prvi dijagnostički testovi 1987 antiretrovirusna terapija 1988 početak ispitivanja vakcina na ljudima

5. Patogeneza HIV bolesti • Gubitak CD4+ T-limfocita • smrt inficiranih ćelija • smrt neinficiranih CD4+ T-limfocita (AICD) • propadanje MoFa i arhitekture sekundarnih limfnih organa • Direktno dejstvo virusa na B-limfocite • Izostanak pomoći CD8 + T-limfocitima, B-limfocitim i fagocitima antitela na proteine omotača αp24 antitela Jačina imunskog odgovora (arbitrarnih jedinica) Virus u plazmi Broj kopija virusne RNK/ml plazme CTL specifične za peptide HIV-a Nedelje Godine

6. Infekcije drugim virusima mogu takođe da indukuju imunodeficijenciju ili imunosupresiju CMV, EBV, virus malih boginja... limfopenija ↓ proliferacija prekursora i naivnih T-li., ↑ apoptoza poremećaj u kompartmentalizaciji T-limfocita poremećaj sekrecije citokina ↑ interferoni tip I, ↓ IL-17 poremećaj interakcija između APĆ i T-limfocita ↓ sposobnost prezentacije i kostimulacije ↑ angažman inhibitornih receptora (PD-1, TRAILR)

7. Stečene imunodeficijencije (primeri)

8. Svaki sedmi čovek gladuje • 800 miliona ljudi je hronično pothranjeno • 24.000 ljudi umire svakog dana od gladi ili bolesti prourzokovane pothranjenošću • 2 milijarde ljudi pate od nedostatka vitamina i oligoelemenata • 60% uzroka smrti dece u zemljama u razvoju povezano je sa pothranjenošću

10. U Srbiji obratiti pažnju na: • Ekstremno siromašne pacijente: • Rat • Druge katastrofe • Nesposobne da se sami hrane: • Slabo pokretljivi pacijenti • Psihijatrijski pacijenti • Hospitalizovani pacijenti

11. Stečene imunodeficijencije (primeri)

12. Pored toga, maligni tumori mogu da smanjuju intenzitet i kvalitet imunskog odgovora na razne druge načine • Supresija imunskog odgovora • sekrecija/ekspresija imunosupresivnih signala • (PD-1L, TGF-β, IL-10, indolamin 2,3-dioxygenaza [IDO]) • Indukcija regulatornih ćelija

13. Starenje • Poremećaji funkcionisanja TLR na MoFa • Poremećaji funkcija APĆ • ↓ migracija, fagocitoza, IFNα • ↑ proinflamatornih citokina i prezentacije autoAg • Poremećaji funkcionalnog kapaciteta B-limfocita • ↓ AID... ↓ promena klase i sazrevanja afiniteta • Poremećaji funkcionalnog kapaciteta T-limfocita • ↓repertoara, iscrpljivanje T-li, niša za CD8+,↑NKT... • Značajno i za definisanje politike vakcinacije starijih

14. Stres • fizička ili psihička trauma, frustracija, premor, poremećaji sna, bolovi → alostaza • alostatsko opterećenje je cena koju organizam plaća • za vraćanje u stanje homeostaze • Neurovegetativni, endokrini i imunski sistem aktivno učestvuju u ponovnom uspostavljanju homeostaze • hormoni hipofize, glukokortikoidi, kateholamini i neuropeptidi menjaju pojedine funkcije imunskog sistema i povećavaju osetljivost organizma na infekcije...

15. Hiruške procedure Osim navedenog na prethodnom slajdu: Masivna nekroza tkiva Oslobađanje mt DNK i peptida Infekcija Imunosupresija ↓CD4+, B, ↑IL-10 SIRS, šok, MODS

16. Opekotine od sunca (UV zračenje) povezanost sa nastankom kožnih tumora Mehanizmi: LĆ: ↓Migracija ↓Prezentacija Ag ↑IL-10 T: ↑Treg, NKT, ↓Tc B: ↓ At, ↑IL-10 Ker: ↑TNF, antimikr. pept. vitamin D normalan odbacivanje kancerogena doza UV imunosuprimiran rast subkancerogena doza UV rast Adaptacija iz Kripke M i sar., 1974 reaktivacija HSV, HPV...

17. Stečene imunodeficijencije (primeri)

18. Lečenje maligniteta biološkom terapijom αCD20 (leukemije i limfomi B-ćelijskog porekla) αCD52 (CLL, kutani i drugi T-ćelijski limfomi)

19. Stečene imunodeficijencije (primeri) Smanjenje broja i funkcije limfocita Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema

20. Lečenje zapaljnjskih bolesti I. Inhibitori produkcije i efekataproinflamatornih citokina kortikosteroidi II.Inhibitori IL-2: 1) Inhibitorikalcineurina(ciklosporin, FK506) 2) mTOR infibitori (rapamicin) III.Inhibitori sinteze nukleotida i alkilišući agensi (azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat, ciklofosfamid) IV. Ostali imunosupresivni lekovi (talidomid, dapson, mitoksantron...)

21. Biološka terapija • Deplecija ćelija(ATG, αCD3, αCD20...) • Interferencija sa funkcijom ćelija(αCD25, αVLA-4...) • Neutralizacija proinflamatornih citokina i njihovih receptora(αTNF, αIL-1, αIL-6, αIL-12/23) • Interferoni tip I(IFNβ-1a, IFNβ-1b)

22. Stečene imunodeficijencije (primeri) Smanjenje broja i funkcije limfocita Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema

23. Stečene imunodeficijencije(terapija) Otklanjanje primarnog uzroka Profilaksa infekcija (antibiotici, imunizacija) Nadoknada (IVIG, citokini, transplantacija...)