Asma e malattie broncopolmonari croniche ostruttive

1. Asma e malattie broncopolmonari croniche ostruttive • Riduzione del passaggio dell'aria nelle vie aeree (spasmo della muscolatura liscia bronchiale) • Edema della mucosa con ipersecrezione densa • Tosse • Sintomi più frequenti attacco acuto: dispea espiratoria, tosse secca • Riduzione dei parametri spirometrici

2. Prevalence and EtiologyHarrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr. • Asthma is very common; it is estimated that 4 to 5% of the population of the United States is affected. Similar figures have been reported from other countries. Bronchial asthma occurs at all ages but predominantly in early life. About one-half of cases develop before age 10, and another third occur before age 40. In childhood, there is a 2:1 male/female preponderance, but the sex ratio equalizes by age 30. • From an etiologic standpoint, asthma is a heterogeneous disease. It is useful for epidemiologic and clinical purposes to classify asthma as: allergic and idiosyncratic.

4. Pathogenesis of AsthmaHarrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr. • The most popular hypothesis at present for the pathogenesis of asthma is that it derives from a state of persistent subacute inflammation of the airways. An active inflammatory process is frequently observed in endobronchial biopsy specimens even from asymptomatic patients. The airways can be edematous and infiltrated with eosinophils, neutrophils, and lymphocytes, with or without an increase in the collagen content of the epithelial basement membrane. There may also be glandular hypertrophy. The most ubiquitous finding is a generalized increase in cellularity associated with an elevated capillary density. Occasionally, denudation of the epithelium may also be observed.

5. Pathogenesis of AsthmaHarrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr. • Each of these cell types can contribute to initiate and amplify both acute inflammation and the long-term pathologic changes. The mediators released- histamine; bradykinin; the leukotrienes C, D, and E; platelet-activating factor; and prostaglandins (PGs) E2, F2, and D2 -produce an intense, immediate inflammatory reaction involving bronchoconstriction, vascular congestion, edema formation, mucus production and impaired mucociliary transport. This intense local event can then be followed by a more chronic one.

6. Pathogenesis of AsthmaHarrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr. • The common denominator underlying the asthmatic diathesis is a nonspecific hyperirritability of the tracheobronchial tree. When airway reactivity is high, symptoms are more severe and persistent, and the amount of therapy required to control the patient's complaints is greater. In addition, the magnitude of diurnal fluctuations in lung function is greater, and the patient tends to awaken at night or in the early morning with breathlessness. • In both normal and asthmatic individuals, airway reactivity rises after viral infections of the respiratory tract and exposure to oxidant air pollutants such as ozone and nitrogen dioxide

7. Reazione precoce Reazione tardiva (fase cellulare) 0 Tempo (h) 8 Muscolatura liscia Vasi sanguinei Parete delle Vie aeree Infiltrazione cellulare Istamina PGD2 IL-4, IL-5 Tripsasi LTC4 LTB4 PAF GM-CSF TNF, TGF ECP Proteasi MBP PAF Mastocita Linfocita Th2 Eosinofilo Neutrofilo Allergene Katzung, Farmacologia generale e Clinica, 2003

8. Modello concettuale della immunopatogenesi dell’asma bronchiale • Le IgE si legano ai mastociti nelle mucose delle vie respiratorie che liberano istamina, triptasi, PGD2, LTC4 e PAF = broncocostrizione immediata e riduzione della FEV1 (Forced Expiratory Volume one second – Volume espiratorio massimo al secondo) . Inoltre si sintetizzano e si rilasciano citochine, IL-4 e IL-5, TNF-a, GM-CSF, (fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche), TGF (tissue growth factor), il LTB4. Le citochine, il LTB4 ed il TNF-a inducono l’espressione di molecole di adesione endoteliale (ICAM, VCAM), richiamano e stimolano eosinofili e neutrofili che a loro volta producono ECP (proteina cationica degli eosinofili) e MBP (proteina basica maggiore), proteasi. Tali fattori provocano edema, ipersecrezione mucosa, costrizione della muscolatura liscia. Inoltre si ha la produzione di ROS (NO, O2- e ONOO-), specie altamente ossidanti che ulteriormente distruggono i tessuti circostanti. Inoltre…..

9. Ganglio parasimpatico M2 =presinaptico M3=m. bronchiale. b2 M2 3 Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, 1999

12. (Sintomatici) (Modificatori malattia) Barnes, Nature Reviews Drug Discovery3; 831-844 (2004)

13. Farmaci nel trattamento dell’asma: Broncodilatatori (sintomatici):ß2-agonisti somministrabili per via inalatoriaad azione rapida (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo) e protratta (salmeterolo, formoterolo); Anticolinergici (ipratropio bromuro); Metilxantine (teofillina); Antileucotrienici (zafirlukast, montelukast) Antiinfiammatori ed antiallergici (modificatori della malattia): Glucocorticoidi somministrabili per via inalatoria (beclometasone, triamcinolone, flunisolide, budesonide, fluticasone propionato) o sistemica (prednisone, metilprednisolone); Antiallergici attivi sui mastociti (disodio cromoglicato, nedocromil sodico)

14. Farmaci nel trattamento dell’asma: Broncodilatatori (sintomatici):ß2-agonisti somministrabili per via inalatoriaad azione rapida (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo) e protratta (salmeterolo, formoterolo); Metilxantine (teofillina); Broncodilatatori (profilassi): Anticolinergici (ipratropio bromuro); Antileucotrienici (zafirlukast, montelukast)

15. 10% lung deposition, 90% swallowed

16. β2-agonisti • ad azione rapida (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo). Onset: 5 min, durata: fino a 6 h • protratta (salmeterolo, formoterolo) Onset: 20-30 min, durata: fino a 12 h • Si somministrano per via inalatoria, quindi topica in sospensioni con particelle di 2-5 micron di diametro che raggiungono facilmente i bronchi di piccolo calibro

17. β2-agonisti: meccanismo d’azione β2-recettore

18. L’aumento del cAMP (β2-agonisti) determina: • Broncorilasciamento; • Inibizione del release di mediatori flogogeni dai mastociti/macrofagi; • Aumento della clearence mucociliare

19. Effetti collaterali della terapia con β2-agonisti • Tremori dei muscoli scheletrici • Tachicardia e aritmie cardiache • Ipokaliemia, iperglicemia, ipomagnesia • L’uso prolungato può provocare desensibilizzazione recettoriale, generalmente prevenuta nella terapia concomitante con glucocorticoidi • Controndicati in pazienti cardiopatici: può provocare aritmie e morte

20. Meccanismo d’azione della teofillina • Inibizione delle PDE; • Antagonismo sul recettore A2B (recettore adenosina) che media la degranulazione dei mastociti e la broncocostrizione-emprofillina; • Stimolazione del centro respiratorio (formazione reticolare m. allungato); • Aumento della contrattilità diaframmatica e diminuzione dell’affaticamento.

21. Teofillina: meccanismo d’azione Inibizione = accumulo di cAMP

22. Farmacocinetica della teofillina • Somministrazione per via orale e parenterale (rettale); • Legame alle proteine plasmatiche 60%; • Metabolismo epatico (CYP 1A2) (variazioni individuali); • Emivita: da 3,5 a 9h;

23. Teofillina: usi terapeutici • (concentrazione ematica compresa tra 8-15mg/l) • Apnea nel neonato pretermine • Asma lieve-moderata • In associazione con terapia ICS • Asma notturna • Trattamento dell’attacco acuto nei bambini (endovenoso) con risposta sub-ottimale alla terapia broncodilatante

24. Effetti collaterali e tossici della teofillina (concentrazione ematica > 20 mg/l) Nausea, vomito, cefalea, ipotensione, brividi, palpitazioni, tachicardia, convulsioni In infusione rapida può provocare aritmie e morte

25. Antagonisti dei cisteinilleucotrieni • Zafirlukast, montelukast: antagonizzano gli effetti contratturanti dei cisteinilleucotrieni • Sono particolarmente efficaci come terapia di base in quei pazienti soggetti a crisi d’asma dopo l’ingestione di FANS (asma da aspirina) • Lo zafirlukast può provocare epatopatie

26. Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med.,139, 359-370, 2003

27. Glucocorticoidi Recettore Glucocoiticoidi GR dimero GR monomero Inibizione fattori di trascrizione NF-kB, AP-1, NF-AT Transrepressione Transattivazione Trascrizione genica Proteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali da Barnes, Nature, 402(S), 1999

28. Glucocorticoidi: effetti collateri della terapia a lungo termine • Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); • Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; • Riduzione delle masse muscolari e miopatie; • Osteoporosi (inibizione osteoblasti, diminuito assorbimento calcio ed aumento PTH, attivazione osteoclasti indiretta, difetti nella mineralizzazione), osteonecrosi; • Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); • Cateratta, glaucoma;

29. Glucocorticoidi: effetti collateri della terapia a lungo termine (segue) • Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; • Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno ed aumento delle risposte pressorie catecolaminergiche ); • Ritardo della crescita nei bambini; • Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; • Ulcere peptiche; • Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno;

30. GrowthDoes ICS Therapy Affect the Rate of Growth in Asthmatic Children? Conclusion: Therapy with ICSs is associated with a decrease in short-term growth rates in children, but the overall effect is small and may not be sustained with long-term therapy. Conclusion: The adult height attained by asthmatic children treated with ICSs is not different from that of nonasthmatic adults. (Evidence grade: A) Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003

31. PEDERSEN S., Am. J. Respir. Crit. Care Med.,164, 521-535, 2001

32. Do Inhaled Corticosteroids Inhibit Growth in Children? • The most commonly observed influence of asthma on growth is a reduction in growth rate, which is most often seen towards the end of the first decade of life. The reduced growth rate continues into the midteens and is associated with a delay in the onset of puberty. This prepubertal deceleration of growth velocity resembles growth retardation. However, the delay in growth is also associated with a delay in skeletal maturation so that the bone age of the child corresponds to the height, and there is no reduction in final height, which is reached at a later than normal age. This difference in growth pattern seems to be unrelated to the use of inhaled corticosteroids, but to be more pronounced in children with the most severe asthma. PEDERSEN S., Am. J. Respir. Crit. Care Med.,164, 521-535, 2001

33. Agertoft and Pedersen, NEJM, 343 1064-1069, 2000

34. Differences between the Measured Adult Height and the Target Adult Height as a Function of the Duration of Budesonide Treatment (Panel A) and Cumulative Prescribed Budesonide Dose (Panel B). Diamonds represent 56 girls, and squares 86 boys. Agertoft and Pedersen, NEJM, 343 1064-1069, 2000

35. Altri effetti collaterali dei ICS • Candidiasi (stomatomicosi da Candida albicans) dovuta all’effetto immusoppressore locale dei ICS, facilmente prevenibile con il regolare uso di un colluttorio dopo assunzione della molecola per via inalatoria. • Modesta disfonia

36. Adult and children > 5 years

38. Young Children

46. Altri farmaci nel trattamento dell’asma bronchiale • Cromoni: “Stabilizzazione” della membrana dei mastociti/macrofagi, inibizione della produzione di IgE, probabile inibizione delle fibre C (neuroni sensori) • Antagonisti dei recettori muscarinici: Ipratropio

47. Trattamento farmacologico dell’attacco acuto di asma • 40-60% O2 • β2-agonisti per via inalatoria (salbutamolo) • Prednisone per via orale o idrocortisone per via sistemica (endovenosa) e se il paziente è ancora a rischio • Ipratropio per via inalatoria • Teofillina e/o β2-agonisti (salbutamolo) per via endovenosa • Da considerare la possibilità della respirazione assistita

48. Farmaci antitussigeni • Con meccanismo centrale sul centro della tosse: codeina e destrometorfano • Antiistaminici H1: sedazione difenidramina, prometazina • Anestetici locali: dropropizina e levodropizina