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Infezioni Virali e Asma

AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE Modena, 29-30 Ottobre 2004. Infezioni Virali e Asma. Alberto Papi. Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara. Infezioni Virali e Asma. Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo?

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Presentation Transcript

  1. AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE Modena, 29-30 Ottobre 2004 Infezioni Virali e Asma Alberto Papi Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara

  2. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi • Conclusioni

  3. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi • Conclusioni

  4. Virus Respiratori • rhinoviruses • enteroviruses • influenza viruses A & B • coronaviruses • parainfluenza viruses • respiratory syncytial virus • adenoviruses

  5. Metodi di isolamento • Colture virali • Sierologia • Ricerca dell’antigene (immunofluorescenza, emagglutinazione…) • PCR e metodologie correlate

  6. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi

  7. Do infections early in life protect? - epidemiology • Children from large families/lower birth order at reduced risk of developing: • hay fever • Strachan. BMJ 1989;299:1259 • Strachan et al. Arch Dis Child 1996;74:422 • Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240 • eczema • Strachan. BMJ 1989;299:1259 • allergen sensitisation • von Mutius et al. BMJ 1994;308:692 • Strachan et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:6 • Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240

  8. Role of daycare in infancy • Daycare attendance and >2 siblings increases risk of wheeze early in life, but decreases later risk Ball et al NEJM 2000; 343:538-543

  9. Respiratory infections in infancy and development of asthma • More than 2 episodes of “common cold” before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% • Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect • Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

  10. Respiratory infections in infancy and development of asthma • More than 2 episodes of “common cold” before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% • Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect • Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

  11. VRIs/RSV bronchiolitis and wheezing later in life

  12. RSV bronchiolitis is associated with later wheezing - prospective study • 47 hospitalised RSV bronchiolitis cases • 2 controls each, matched for age, gender, area of residence, also recruited during RSV epidemic • Follow up at 1, 3 and 7 yrs • controlled for: FH atopy/asthma, gender, smoking, pets, breast feeding, birth wt, sibs Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

  13. Occurrence of current wheezing and asthma diagnosis % of group Any wheezing Asthma Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

  14. Occurrence of current allergic sensitisation % of group SPT Phadiatop Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

  15. IL-4/IFN-g IL-10/IL-12 Deficient type 1 immune response in RSV bronchiolitis • Birth cohort study through first winter • Proven RSV infections • Nasal lavage day 1-2 & 5-7, PBMCs day 5-7 • Divided clinically into URTI alone, or bronchiolitis P=0.01 P=0.01 Legg et al, AJRCCM 2003

  16. 4/19 rose 6/9 rose 10000 1000 F protein Gene Copies 100 10 1 0 Day 1-2 Day 5-7 Day 1-2 Day 5-7 URTI Bronchiolitis Bronchiolitics cleared virus less rapidly 100000

  17. VRIs/bronchiolitis and wheeze later in life • Deficient type 1 immunity in RSV bronchiolitis • Associated with impaired virus clearance • RSV infection not likely to be a cause as deficiency already present on days 1-2 • Genetic susceptibility and early life environmental factors likely explanation • Association also true for other VRIs?

  18. RSV in early life and risk of wheeze to age 13 • Tucson Children’s respiratory study • followed to 3 years of age • seen by paediatrician when signs/symptoms of lower respiratory tract illness • cough, wheezing, hoarseness, stridor, SOB • NP and throat swabs taken • culture and IMF Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

  19. RSV an independent risk factor? Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

  20. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi

  21. Th2 Th1 Th1 Th2 Il paradosso infezioni virali & virus • Bronchiolite da RSV nei primi anni di vita sono marcatori del deficit immunitario di tipo 1 (ritardo switch Th1 in famiglie di atopici) e sono quindi associate ad un maggior rischio di insorgenza di asma nel corso degli anni. • Le misure che riflettono un incremento generale del carico di patologie infettive (family size, affidamento ad asili nido) identificano quei bambini il cui sistema immunitario si svilupperà positivamente con risposte di tipo Th1 (LPS e mRNA virali inducono risposte Th1 via IL-12 prodotta da APC)

  22. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi

  23. Riacutizzazioni asmatiche • Scarso controllo della malattia • Fattori ambientali • Infezioni virali • Allergeni • Inquinamento • Infezioni batteriche • Stress • Esercizio fisico • Esposizione professionale

  24. Children Adults Corne, Lancet 2002 Positive virus detection Johnston BMJ 1995;310:1225 No virus detected Riacutizzazioni asmatiche e Virus Rhinovirus in più del 60% dei casi.

  25. Sinergismo tra Virus e Allergia ** OR for asthma admission * Sensitised + - - + - ++ Exposed - + - - + ++ Virus - - + + + - + (Green, Custovic, Johnston, Woodcock et al. BMJ 2002)

  26. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi • Funzionalità respiratoria • Immunologia • Infiammazione • Biologia molecolare

  27. Infezioni sperimentali:localizzazione del RV nei bronchi • Il Rhinovirus infetta le basse vie aeree • Papadopoulos NG, Papi A, Johnston SL J Infect Dis 2000

  28. Meccanismi: Funzione • RV infection increasesairway reactivityand predisposes to developlate asthmatic reactionafter antigen challenge(Lemanske, J Clin Invest 1989) • RV infection increases the severity ofimmediate and late allergic responsesafter segmental antigen bronchoprovocation (Calhoun, J Clin Invest 1994) • FEV1decreased significantly after Rv16 infections (Grunberg, AJRCCM 1999).

  29. Th2 cells Eosinophils Dendritic cells T cells Basophils Th1 cells Macrophages Neutrophils Meccanismi: Immunologia • In vitro: • A defective type 1 response to rhinovirus in atopic asthma.(Papadopoulos, Papi, Johnston et al. Thorax 2002) • In vivo: • RV infection in atopic subjects is associated to low Th1/Th2 antiviral responses(Gern 2000 AJRCCM)

  30. IL-8, Groa GM-CSF, Eotaxin, RANTES, MIP-1a IL-1b, MIP-1a, MCP-1, TNFa Macrophages virus NK cells activation IFNa / b, MIP-1a RANTES, IL-6 MHC I, ICAM-1,VCAM-1 IFNa / b Meccanismi: Infiammazione Neutrophils activation chemotaxis Eosinophils survival, chemotaxis T lymphocytes activation, chemotaxis

  31. In pazienti asmatici le infezioni da RV inducono una infiammazione eosinofilica prolungata a livello della mucosa bronchiale (Fraenkel et al. AJRCCM 1995) Meccanismi: Infiammazione • Aumentati livelli di proteina cationica degli eosinofili sono presenti nello sputo di soggetti con infezione da RV (Grunberg et al. AJRCCM 1997)

  32. Infiammazione: Molecole di Adesione • L’espressione di ICAM-1 è aumentata sull’epitelio bronchiale di pazienti asmatici (Bentley et al. JACI 1993) L’espressione di ICAM-1 sull’epitelio bronchiale aumenta dopo challenge specifico (Vignola, Am Rev Respir Dis 1993)

  33. Infiammazione: Molecole di Adesione • ICAM-1 è il recettore cellulare del 90% dei RV • RV aumenta l’espressione di ICAM-1 • Grunberg, et al Clin Exp Allergy 2000 • Papi, Johnston J Biol Chem 1999

  34. x I-kB degradation NF-kB Oxidant formation NF-kB x Reducing agents (Papi A. et al. FASEB J 2002) Meccanismi: Biologia Molecolare Rhinovirus ICAM-1 (Papi A. et al. J Infect Dis 2000)

  35. Infezioni Virali e Asma • Virus respiratori • Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? • Meccanismi • Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche • Meccanismi • Funzionalità respiratoria • Immunologia • Infiammazione • Biologia molecolare – infettività.

  36. AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE Modena, 29-30 ottobre 2004 Conclusions • Infezioni virali ed asma • Ruolo “paradosso” nella • insorgenza della malattia • Trigger delle riacutizzazioni • Meccanismi patogenetici e • possibili target • farmacologici

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