Le test de Jonckheere pour la construction d’algorithme de résistance dans le VIH

1. Le test de Jonckheere pour la construction d’algorithme de résistance dans le VIH Philippe Flandre INSERM U 720 CHU Pitié-Salpêtrière

2. La résistance dans le VIH • Patients sous traitement • Génotypique • Gènes env, gag, et pol • Gène pol • Transcriptase inverse • Intégrase • Protéase virale • Phénotypique • Définir la sensibilité ou résistance à tel ou tel molécule

3. Les traitements • Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse • Nucléosidiques et nucléotidiques (INTI) • AZT, ABC, DDI, 3TC, FTC, D4T, TDF • Non nucléosidiques (INNTI) • EFV, NVP, TMC 125 • Inhibiteurs de la Protéase (IP) • IDV, ATZ, FosAPV, DRV, NFV, LPV, SQV, TPV • RTV • Trithérapie • 2 INTIs + 1 IP • 2 INTIs + 1 INNTI

4. La réponse aux traitements • Depuis 1996 et les trithérapies  réduction de la mortalité • Réponse en terme de charge virale • Baisse de la charge virale (continue) • Ex: 50 000 copies  500 copies réduction 2 log10 • Baisse > 1 log10 (discret) • Charge virale < 50 copies/ml (discret)

5. Les données génotypiques • Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse (INTI) • Liste de 240 positions • La réponse virologique • Inhibiteurs de la Protéase • Liste de 99 positions

6. Liste IAS INTIs INNTIs

7. ANRS • Groupe AC 11 • Relation géno-réponse virologique • Mise à jour régulière des algorithmes • Communication et publications • Propres études du groupe • Études autres

8. Algorithmes (règles de décision) • AZT • présence de la T215Y/F • présence d’au moins trois mutations parmi M41L, D67N, K70R, L210W, 215A/C/D/E/G/H/I/L/N/S/V, K219Q/E • présence de la Q151M • insertion au codon 69

9. Analyse statistique • Procédure en 2 étapes • Relation entre chaque position et la réponse • Test Wilcoxon p<0.20 • Fréquence de la mutation > 5% •  on retient N mutations • Recherche de la meilleur combinaison de mutations • De N on sélectionne K mutations • Test non-paramétrique de Jonckheere

10. Test de Jonckheere (1954) • Test à hypothèse alternative spécifiée • Comparaison de K groupes • On observe Xij i=1,…,k j=1,…,ni • Statistique de Mann-Witney count • Mi,i’ = nombre de pairs telles que • Le test J

11. Test de Jonckheere • Rejet de H0 quand J est grand • Grand échantillon • Statistique distribuée normalement

12. Exaequos • Calcul du test • Variance

13. Différence entre J et KW

14. Procédure statistique • 1ère étape : sélection de N mutations • Recherche la combinaison de K mutations • Procédure descendante • Score de N mutations  N+1 groupes  Test  pN • Combinaisons de N-1 mutations  pN-1,i < pN • Même chose avec N-2 mutations • …. • Arrêt quand p ne diminue plus

15. Procédure statistique • Procédure ascendante • De 1 mutation jusqu’à K mutations • Score = somme de mutations • Mutations de résistance +1 (présente) sinon 0 • Patient avec 3 mutations  score géno = +3 • Mutations impactant positivement la réponse • Mutations -1 (présente) sinon 0 • Patient avec 5 mutations  score = +1

16. Essai JAGUAR • Patients en échec > 1000 copies/mL • Randomisation • Addition ddI (INTI) • Addition placebo de ddI • Réponse virologique à S4 • Critère baisse de charge virale entre J0 et S4

17. Analyse de Jaguar • Supériorité du bras ddI • Analyse génotypique • 1ère étape : 10 mutations sont retenues • 8 mutations de résistance (M41L, D67N, T69D, L74V, V118I, L210W, T215Y/F, K219Q/E) • 2 mutations se sensibilité (K70R,M184V/I)

18. Analyse de Jaguar • Étape 0 : Somme des 10 mutations Z = 41 + 67 + 69 – 70 + 74 + 118 – 184 + 210 + 215 + 219 [-2 ; +8]  JT Test, p10 • Étape 1 : 10 combinaisons de 9 mutations • sans 41  JT test, p9,1 • sans 67  JT test, p9,2 • sans 69  JT test, p9,3 • …..  La combinaison produisant plus petite valeur de p est retenue si <p10, la mutation en position 118 est éliminé • Étape 2 : 9 combinaisons de 8 mutations • sans 118 et 41  p8,1 • sans 118 et 69  p8,2 • …. •  La combinaison produisant plus petite valeur de p est retenue si <p9,6, la mutation en position 118 est éliminé • Arrêt quand p ne diminue plus.

19. Decrease in HIV-1 plasma RNA (log10 copies/ml) Mutations (n) 0 1 2 3 4 5 6 Patients (n) 31 15 19 25 9 1 1 Score IM41L + T69D + L74V + L210W + T215YF + K219QE P=1.2 10-7

20. Decrease in HIV-1 plasma RNA (log10 copies/ml) Genotypic score II -2 -1 0 1 2 3 Patients (n) 8 30 16 30 12 6 Score IIM41L + T69D – K70R + L74V – M184VI + T215YF + K219QE P=4.5 10-9

21. Discussion des résultats • Clinicien : quelle est la valeur prédictive de ce score ? • Analyse non paramétrique pas de mesure de prédiction type R²

22. Développement d’une mesure de ‘prédiction’ • Test non paramétrique borné • Borne supérieure J=33 Zj=3.16

23. Mesure simple de ‘prédiction’ • Basé sur la statistique maximale du test • Mesure S1

24. Distribution de S1 • Espérance et variance • Test H0: S1=0

25. Mesures d’association • Mesure Gamma (Goodman et Kruskal) • 2 variables U et V • Question ‘Est-ce que U a tendance à augmenter si V augmente’

26. Interprétation de Gamma Tableau U x V

27. Interprétation de Gamma Tableau U x V Vj Ui

28. Estimation de Gamma La mesure Gamma est P représente 2 fois le nombre de pairs concordantes Q représente 2 fois le nombre de pairs discordantes

29. Différence entre S1 et Gamma • Comparaison des tests sur S1 et G

30. Equivalence entre S1 et Gamma Rappel On peut montrer que La relation est alors

31. Différence entre S1 et Gamma

32. Application sur l’essai Jaguar • Score I p=1.2 10-7  S1 = 0.430 • Score II p=4.5 10-9  S1 = 0.478

33. Conclusion • Méthode simple • Test et mesure d’association • Pas de poids pour les mutations • Estimation des poids par bootstrap • Validation externe de ces algorithmes • Le modèle linéaire • Colinéarité entre les mutations très forte • Effectif faible • Structure du modèle

34. Les autres méthodes • Le ‘super learner’ • Comparaison de plusieurs méthodes • Régression Logic • Régression des moindres carrés • Least Angle regression • Deletion/substitution/addition algorithme • Arbres de décision • Régression biaisée (Ridge regression) • …. • Critère : fonction de cross validation (R², MSE)

35. Principe du ‘super learner’

36. Résultats Simulation

37. Résultats Analyse des données : corrélation pheno-geno (N=5867)