Background

1. Background

2. Uso dell’albumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico (FARM6JS3R5) finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (bando AIFA 2006) Steering Committee: Luciano Gattinoni, Antonio Pesenti, Pietro Caironi, Roberto Fumagalli, Roberto Latini, Serge Masson, Marilena Romero, Gianni Tognoni

3. Bando AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci AREA TEMATICA 3. Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento dell’appropriatezza delle cure Tematica 7. Studi sull’impiego dell’albumina e delle immunoglobuline nella pratica clinica

4. Lettera di intenti (99 lettere su 454) Progetto completo (51 progetti su 95) 30/09/2006 30/01/2007 Comunicazione valutazione Study Session 20/04/2007 Comunicazione definitiva finanziamenti 6/06/2007 Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico del Centro Coordinatore 29/01/2008

5. effetto Background Albumin infusion in critically ill patients studio Cochrane meta-analysis (1998) Harmful Wilkes’ meta-analysis (2001) Indifferent Vincent’s meta-analysis (2003) Beneficial

6. SAFE study – 2004 N Engl J Med 2004;350:2247-56

7. SAFE study – 2004 Prospective, randomized, double-blinded trial 16 ICU (Australia, New Zeland) Intravascular fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group) Treated group: 3497 patients 6997 patients Control group: 3500 patients Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization N Engl J Med 2004, 350:2247-56

8. SAFE study – 2004 Dead patients (%) treated group 20.9% vs control group 21.1% (p=0.87) CONCLUSIONS In patients in ICU, use of either 4% albumin or normal saline for fluid resuscitation results in similar outcomes at 28 day N Engl J Med 2004, 350:2247-56

9. SAFE study – 2004, subgroup analysis Treated % Control % P Trauma patients 13.6 10.0 0.06 Severe sepsis patients 30.7 35.3 0.09 ARDS patients 39.3 42.4 0.72 N Engl J Med 2004, 350:2247-56

10. Treated group: 50 patients Control group: 50 patients Crit Care Med 2006;34:2536-40 Prospective, controlled, randomized study 1 institution (Brussels) – 31 beds 100 patients, if < 30 g/L 300 ml + 200 ml 20% albumin, if < 30 g/L vs. no albumin

11. Dubois’ study - 2006 “The current pilot study also suggests that in the specific group of hypoalbuminemic critically ill patients, albumin may have beneficial effects on organ function, although the exact mechanisms remain undefined”. Crit Care Med 2006;34:2536-40

12. Ipotesi Efficacia della somministrazione di albumina durante sepsi severa o shock settico: ? nel rimpiazzo volemico ? come correzione dell’ipoalbuminemia (funzioni secondarie)

13. Primary Which functions are important for the critically ill? Oncotic properties Secondary Transport Anti-oxydant (thiol groups) Nitric oxide modulation (thiol groups) Acid base status (imidazole residuals)

14. Studi attualmente in corso [www.clinicaltrials.gov] “Early Albumin Resuscitation During Septic Shock” (# NCT00327704) PI: J.P. Mira and J. Charpentier – Cochin Hospital – Paris 100 ml albumina 20% ogni 8 hr per 3 giorni vs. 100 ml sol. Fisiologica ogni 8 hr per 3 giorni “Efficacy and Safety of Colloids Versus Crystalloids for Fluid Resuscitation in Critically Ill Patients” (# NCT00318942) PI: D. Annane – Garches Pz. critici che necessitano di rimpiazzo volemico Cristalloidi vs. Colloidi (tutte le tipologie)

15. Steering Committee • Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – “Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli, Regina Elena” di Milano [Centro Coordinatore]: L. Gattinoni, P. Caironi • Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, A.O. San Gerardo di Monza: A. Pesenti, R. Fumagalli • Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, • M. Romero • Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, • S. Masson Data and Safety Monitoring Board P.M. Suter, J.L. Vincent, M.G. Valsecchi, A. Santosuosso Good Clinical Practice Monitoring Centro Studi SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)

16. Protocollo di studio

17. Studio clinico multicentrico randomizzato di fase III Obiettivo primario: Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico (≥ 30 g/L) migliori la sopravvivenza a 28 e a 90 giorni dalla randomizzazione nello studio in pazienti con sepsi severa o shock settico, rispetto ad un rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Obiettivi secondari: • Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e • il mantenimento della sua concentrazione plasmatica ≥ 30 g/L riduca: • Il numero e la gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevato • dal punteggio SOFA (modificato); • la durata della degenza in Terapia Intensiva; • la durata della degenza ospedaliera.

18. Criteri di inclusione Pazienti con sepsi severa o shock settico, se soddisfano tutti e tre i seguenti criteri: • Presenza certa o sospetta di infezione in almeno una sede: • Polmone • Addome • Tratto genito-urinario • Altro (sangue, cute e tessuti molli, sistema nervoso centrale, • apparato osteo-articolare, sistema cardiaco, • infezione da catetere, altro)

19. Criteri di inclusione • Presenza di due o più dei seguenti segni: • Temperatura corporea ≥ 38°o ≤ 36° • Frequenza cardiaca ≥ 90 battiti/min • Frequenza respiratoria ≥ 20 atti/min o PaCO2 ≤ 32 mmHg o l’utilizzo di MV per insufficienza respiratoria acuta • GB ≥ 12000/ml o ≤ 4000/ml o forme immature di neutrofili > 10% • Presenza di almeno una grave ed acuta disfuzione d’organo sepsi-correlata (punteggio SOFA modificato): • Punteggio respiratorio > 1 • Punteggio ematologico > 1 • Punteggio epatico > 1 • Punteggio cardiovascolare di 1, 3 o 4 • Punteggio renale > 1

20. Tabella punteggio SOFA (modificato) *Somministrazione di farmaci vasoattivi per almeno 1 ora (dosaggio in µg/kg/min) **In fase di screening per arruolamento o per scheda basale

21. Criteri di esclusione • Età inferiore a 18 anni • Stato terminale • Reazione allergica nota alla somministrazione di albumina • Sepsi severa o shock settico in pz con trauma cerebrale o lesione cerebrale nota o sospetta, clinicamente attiva • Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III e IV) • Indicazioni cliniche in cui l’utilizzo di albumina è di provata o supposta efficacia clinica (cirrosi epatica ascitogena, s. da malassorbimento o da proteino-dispersione intestinale, s. nefrosica, ustioni estese) • Passate più di 24 ore dall’insorgenza di tutti e tre i criteri di inclusione • Obiezione religiosa alla somministrazione di emocomponenti umani • Inclusione in altri studi sperimentali

22. Albumina Disegno dello studio Pz. con sepsi severa o shock settico Incannulamento di un vaso arterioso e venoso centrale (se non già in sede) Randomizzazione Rimpiazzo volemico [Rivers] Cristalloidi Albumina: [300 ml al 20% in 3* hr] + cristalloidi cristalloidi

23. Albumina (o dimissione dalla TI) dal giorno 1 al giorno 28 Controllare albuminemia < 30 g/L e ≥ 25 g/L ≥ 30 g/L < 25 g/L Infusione di Albumina: 200 ml al 20% in 3* ore Infusione di Albumina: 300 ml al 20% in 3* ore Nessuna infusione di Albumina N.B.: quando non disponibile, riferirsi al valore di albuminemia del giorno precedente

24. (o dimissione dalla TI) dal giorno 1 al giorno 28 Cristalloidi Controllare albuminemia Se condizioni di estrema gravità (es.: albuminemia < 15 g/L), consentita l’infusione di Albumina [in 3* ore] *o in un periodo di tempo maggiore (se ritenuto clinicamente più utile), purché l’infusione termini entro il momento della compilazione della scheda giornaliera del giorno successivo

25. Rimpiazzo volemico (secondo Rivers) • Raggiungimento di un valore di CVP compreso tra 8 e 12 mmHg con infusione di liquidi a carico • Ottimizzazione del valore di MAP con sostanze vasoattive (vasocostrittori o vasodilatatori), se MAP < 65 mmHg o > 90 mmHg • Ottimizzazione del valore di ScvO2 se < 70%: se Ht < 30%, considerare trasfusione di EC. • Se CVP, MAP e Ht sono ottimizzati e ScvO2 < 70%, considerare infusione di dobutamina, secondo i seguenti criteri di riferimento: • dose iniziale ≥ 2.5 µg/kg/min • ridurre o sospendere se MAP < 65 mmHg o FC > 120 b/min

26. Albumina Infusione di altri liquidi Cristalloidi Sia nel gruppo che nel gruppo Infusione di cristalloidi secondo il bisogno Infusioni di colloidi differenti dall’albumina NON permessa [deviazione del protocollo] Permessa infusione di altri liquidi (glucosata, mannitolo, etc.) sulla base delle esigenze cliniche

27. Trattamento clinico secondo la surviving sepsis campaign Diagnosi Terapia antibiotica Controllo del focolaio infettivo Ventilazione meccanica Steroidi Controllo glicemico Etc. Dellinger RP et al., Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 Crit Care Med 2008;36:296-327 [www.survivingsepsis.org]

28. Endpoints e criteri di analisi Endpoint primario: Riduzione del rischio assoluto di mortalità pari al 7.5% a 28 giorni dalla randomizzazione, con un ulteriore controllo dopo 90 giorni Endpoints secondari: • Riduzione del numero e della gravità delle disfunzioni d’organo, • come rilevata dal punteggio SOFA (modificato) • Riduzione della durata della degenza in TI • Riduzione della durata della degenza ospedaliera

29. ~ 1350 pazienti Dimensione del campione Mortalità per sepsi severa o shock settico in Italia: ~ 45% Stima di riduzione relativa della mortalità a 28 giorni: 15% (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni: 7.5%) Potenza (1 – β): 0.80 Errore α (due code): 0.05 (~ 150 TI) Interim analisi a 600 e 1000 pz., dopo cui, se ritenuto opportuno da parte del Data and Safety Monitoring Board: possibilità di continuare fino a ~1800 pazienti (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni del 6.5%)

30. K-EDTA K-EDTA ALBIOS- Prelievo Ematico per il Laboratorio Centrale (giorno 1, giorno 2 e giorno 7 o dimissione da TI) Sangue Sodio citrato Sodio citrato 2 x 3,5 mL 2 x 9 mL Centrifugare a 2000 g per 15 min. a 4°C (o temperatura ambiente) BNP, CRP, EPO, PCT, PTX3, riserva Coagulazione (PAI-1) Plasma 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 3 x 1 mL plasma sodio-citrato (tappo verde) 7 x 1 mL plasma EDTA (tappo rosso) CONGELARE al più presto a -70°C (o -20°C)

31. Procedure di randomizzazione e schede raccolta dati

32. Screening – verifica criteri di inclusione ed esclusione Non appena verrà posta diagnosi (certa o sospetta) di sepsi severa o shock settico Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione • Al momento del ricovero o durante la degenza in TI • Al momento dell’arrivo del paziente in PS • In camera operatoria La randomizzazione nello studio dovrà avvenire il più precocemente possibile, e sarà accettato fino ad un massimo di 24 ore dalla presenza di tutti e tre i criteri di inclusione

33. Randomizzazione Non appena effettuata la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione (con esito positivo) Contattare telefonicamente il Centro Coordinatore (Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano) Linea telefonica dedicata (24 ore su 24) – Rianimazione Generale

34. Randomizzazione – Stratificazione Telefonicamente, dal Centro Coordinatore, verrà comunicato: • Codice Paziente • Gruppo di trattamento (Cristalloidi vs. Albumina) Randomizzazione stratificata: Tempo trascorso tra l’insorgenza della sepsi severa o shock settico e il momento della randomizzazione (sulla base del giudizio clinico e dei dati disponibili) Tempo di randomizzazione > 6 e ≤ 24 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico ≤ 6 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico Randomizzazione precoce Randomizzazione tardiva

35. Raccolta dati Computerizzata / Software off-line 1) Personal Computer 2) Connessione a internet Ad ogni Centro partecipante: username e password Software semplice Disponibilità di sistema di help-desk Al momento... Schede raccolta dati in versione cartacea

36. Schede raccolta dati Scheda di randomizzazione Scheda anagrafica Scheda basale Scheda a 6 ore dalla randomizzazione Scheda SAPS II Scheda giornaliera (dal giorno 1 al giorno 28 o alla dimissione dalla TI) Scheda quadro infettivo Schede di conclusione studio

37. Tempi di raccolta dati Prime fasi: • Al momento della randomizzazione • A 6 ore dalla randomizzazione Successivamente (scheda giornaliera): durante il turno del mattino (generalmente tra le 7:00 e le 11:00) e comunque prima dell’eventuale somministrazione giornaliera di Albumina • ad intervalli di 24 ore • dal giorno I al giorno 28 dopo la randomizzazione • (o fino alla dimissione dalla TI, se si verifica prima)

38. Definizioni Giorno 1: Il giorno che ha inizio dalle ore 24:00 successive al giorno della randomizzazione Randomizzazione Scheda a 6 ore Giorno 1 4:00 10:00 24:00 8:00 Scheda basale Scheda giorno 1

39. Definizioni Randomizzazione Giorno 1 Scheda a 6 ore 23:00 24:00 5:00 8:00 Scheda basale Scheda giorno 1

40. Schede raccolta dati Scheda di randomizzazione

41. Scheda di randomizzazione

42. Scheda di randomizzazione

43. Scheda di randomizzazione

44. Scheda di randomizzazione

45. Scheda di randomizzazione

46. Scheda di randomizzazione

47. Scheda di randomizzazione

48. Schede raccolta dati Scheda anagrafica

49. Scheda raccolta dati anagrafica

50. Scheda raccolta dati anagrafica