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Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze. Proliferation des Endometriums. Hemmung und Überstimulation von Zelllinien. Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit Erythrozytopenie
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Vorlesung: FortpflanzungWintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze AGTK Wehrend
Proliferation des Endometriums Hemmung und Überstimulation von Zelllinien Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit Erythrozytopenie Thrombozytopenie GLZH - Pyometra Panzytopenie, Verbluten Östrogene - nur hohe Werte im Proöstrus, leichter Anstieg um den Geburtstermin < 20 pg/ml - hohe Empfindlichkeit der Hündin gegen freie Östrogene (letale Dosis bei 0,16 – 1 mg/kg) Myelotoxische Wirkung lokale Wirkung AGTK Wehrend
Östrogene • Richtlinien für den Einsatz: • Überdosierung vermeiden- Hündin darf keine Hypoproteinämie aufweisen- nur natürliche Östrogene verwenden (kurze t 0,5)- nicht bei Progesterondominanz Antigestagene Antiprolaktine Testosteron? • Potenzielle Indikationsgebiete: • Nidationsverhütung • Läufigkeitsinduktion • Lactatio sine graviditate • Alopecia der kastrierten Hündin • Juvenile Vaginitis • Harninkontinenz • Potenzielle Indikationsgebiete: • Nidationsverhütung • Läufigkeitsinduktion • Lactatio sine graviditate • Alopecia der kastrierten Hündin • Juvenile Vaginitis AGTK Wehrend
Östrogene • Maßnahmen bei Östrogenvergiftung: • Prednisolon (1 – 1,5 mg/kg /KM oral) alle 12 Stunden nach zwei Wochen Dosisreduktion um ein Viertel alle zwei Wochen ausschleichend um ein Viertel reduzieren • Die besten Erfolge sind zu erzielen, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor Blutbildveränderungen nachgewiesen werden können. • Alternativ bietet sich eine spezifische Therapie mit Filgastrim an. Antiöstrogene Tamoxifen Beim Hund Metabolisierung zu östrogenwirksamen Stoffen AGTK Wehrend
Prolaktin - Antiprolaktine Bedeutung: - luteotropher Faktor in zweiter Graviditätshälfte - Mammogenese, Laktogenese, Laktation - Brutpflegeverhalten - Reduktion sozialer Auseinandersetzungen Freisetzung ist gekoppelt an: - Zyklusstadium - Tageszeit (hohe Werte nachts) - Jahreszeit: Anstieg im Frühjahr AGTK Wehrend
Prolaktin Ausschüttung aus der Adenohypophyse (HVL) (lactotrophen Zellen) - daneben Prolaktin extrahypophysealen Ursprungs Inhibitoren: Dopamin aus dem Hypothalamus Bindet an D-Rezeptoren der lactotrophen Zellen Hemmung der Prolaktinausschüttung D-Rezeptor-Antagonisten AGTK Wehrend
Antiprolaktine Bromokriptin: - D2-Dopaminagonist - 2 x täglich, 20-40 g/kg Tagesdosis, oral - nur humanmedizinische Präparate - Nebenwirkungen: Erbrechen, Depression, u.a. Cabergolin: - D2-Dopaminagonist (spezifischer) - 1-2 x täglich, 5 g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Galastop® CEVA - weniger Nebenwirkungen, längere Halbwertszeit Metergolin: - Antiserotoniner Effekt - 2 x täglich, 200-400 g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Contralac® Virbac - Verhaltensveränderungen Unspezifisch: Östrogene, Gestagene, Testosteron AGTK Wehrend
Antiprolaktine • Potenzielle Indikationsgebiete: • Lactatio sine graviditate • Vorverlegung der Läufigkeit • Gesäugerückbildung • Absetzen der Welpen • Abortinduktion Behandlungswürdigkeit? < 4 Monaten infertil Mastitistherapie, Mammatumor-OP Behandlungswürdigkeit? Zeitpunkt AGTK Wehrend
LH Progesteron Antiprolaktine Cabergolin (Galastop®) Prolaktin AGTK Wehrend
Prostaglandine AGTK Wehrend
Potenzielle Indikationsgebiete: • Abortinduktion • kons. Pyometratherapie • - Antigestagene, Antiprolaktine • Antigestagene • Prostaglandine: • verschiedene Protokolle • Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf • vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes • Nur natürliche Prostaglandine verwenden – sonst zu lange Halbwertszeit • Enantiomere oder Racemate • Potenzielle Indikationsgebiete: • Abortinduktion • kons. Pyometratherapie AGTK Wehrend
Progesteronwerte > 1ng/ml 100 g/kg KM s.c. 3 mal täglich über 2 Tage 200 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) Progesteronwerte < 1ng/ml 200 - 250 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) • Prostaglandine: • verschiedene Protokolle: niedrige Dosierung in hoher Applikationsfrequenz • Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf • vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes AGTK Wehrend
Prostaglandine Antigestagene (Aglepriston) AGTK Wehrend
DNS Gestageneffekt Rezeptor Progesteron Aglepriston Aglepriston - bindet an den Gestagenrezeptor - spezifische Antagonisierung - nebenwirkungsarm Affinität zum Progesteronrezeptor Hündin: 3 fachKaninchen: 3,8 fachKatze: 9 fach AGTK Wehrend
Aglepriston Aufhebung des gestagenen Kontraktionsblockes Lässt Spontankontraktionen zu Öffnung der Zervix Entleerung des Cavum uteri induziert keine Uteruskontraktionen Nidationsverhütung, Graviditätsabbruch, Geburtseinleitung, Pyometra, Fibroadenomatose AGTK Wehrend
Antigestagene (Aglepriston) - höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron 10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden • effektiver Wirkstoffspiegel über 6 Tage • Nachbehandlung erst am 7. Tag notwendig • Öffnung der Zervix 12 – 24 Stunden nach der 1. Applikation • wehenartige Zustände bei Überdosierung (20 mg/kg KM) • lokaler Juckreiz und Entzündungsreaktionen möglich AGTK Wehrend
Antigestagene (Aglepriston) • Lagerung im Kühlschrank • Anwärmen auf Raumtemperatur vor Applikation (zähflüssig) • hohes Missbrauchspotential (Präparate aus dieser Wirkstoffgruppe zum medikamentösen Schwangerschafts-abbruch in der Humanmedizin) • Nur Verabreichung durch den Tierarzt • lokale Applikationsmenge auf maximal 4 ml begrenzen • - keine Erfahrungen bei Nebennierenrindenüberfunktionen AGTK Wehrend
Nidationsverhütung • herkömmliche Behandlung mit Östrogenen ist mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden (Östrogenempfindlichkeit der Hündin) • zystische Endometriumshyperplasie (7,3 – 25 %) • Thrombozytopenie, Anämie • Verlängerung der Duldungsphase AGTK Wehrend
2. Tag p. ov.: Beendigung der Eizellreifung bis 7. Tag p.co: Befruchtungsfähigkeit der Spermien 8. Tag: Übertritt der Blastozysten in den Uterus ab 17. – 18. Graviditätstag: Beginn der Nidation Nidationsverhütung • zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden- ab dem siebten Tag nach der Bedeckung- Erfolgskontrolle ab dem 25. Tag der Trächtigkeit AGTK Wehrend
Nidationsverhütung Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.) AGTK Wehrend
Abortinduktion • Je früher, desto geringer ist die Komplikationsrate. • Bis zum 32. Tag Resorption • Ab dem 35. Tag sichtbarer Abgang von Uterusinhalt • Ab dem 38. Tag Gefahr der unvollständigen Austreibung • Ab dem 45. Tag Geburt lebender (nicht lebensfähiger) • Welpen • zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden • Nachdosierung am siebten Tag meist notwendig • Ultraschallkontrolle !!! AGTK Wehrend
LH Progesteron Prolaktin Antiprolaktine AGTK Wehrend
LH Progesteron Prolaktin Antigestagene ProstaglandineFörderung der Austreibung AGTK Wehrend
Abortinduktion - Verlauf • 2 Tage nach Erstinjektion – Beginn der Plazentablösung • Abort nach durchschnittlich 10,9 Tagen (Katze: 6 Tage) • Bei verlängerter Behandlung – Gefahr der aufstei- genden Uterusinfektion • Beschleunigung der Austreibung durch kombinierte Gabe von Antigestagen, Prostaglandin, Antiprolaktin • zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden • In zweitägigen Abständen 50µg/kg KGW Dinolytic ® • Erhöhung der Effektivität der Behandlung • Verkürzung der Abortphase um 4 Tagen AGTK Wehrend
Geburtseinleitung • Variabilität in der Graviditätslänge- 64 – 66 Tage nach LH-Peak - 62 – 64 Tage nach Ovulation - 56 – 58 Tage nach Beginn des zytologischen Metöstrus • Indikationen zur Geburtseinleitung sehr genau überdenken • - Geburt nicht lebensfähiger Welpen- Nachgeburtsverhaltung • „Trächtigkeitstoxämie“- Störung im Kohlenhydratstoffwechsel • Idiopathisches Übertragen insbesondere bei Einlingsgravidität • Medikamente: - Glukokortikoide - Prostaglandine - Antigestagene AGTK Wehrend
Problem der Graviditätslänge • Angaben schwanken von 58 – 77 Tage nach der Bedeckung- mehrere Bedeckungen in einer Läufigkeit möglich Anzahl Tage 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Trächtigkeitsdauer von Hündinnen, die am ersten Tag des Östrus bedeckt wurden (n = 80) nach Holst und Phemister, 1974 AGTK Wehrend
Geburtsinduktion bei der Hündin 30 25 20 10 0 12 PGFM (ng/ml) 8 Progesteron ng/ml 4 0 60 61 62 63 64 Tage der Trächtigkeit Hormonelle Situation im peripartalem Zeitraum - Progesteron: Abfall auf Basalwerte 24 Std. ante partum (33,6 ± 11,1 Std.) - PGF2: Anstieg zeitgleich zum Progesteronabfall AGTK Wehrend
Aber: - häufig ein Sistieren der Geburt - Geburtshilfe notwendig - Widerspruch zu den Ergebnissen von Fieni et al., 2001 kein präpartaler Prostaglandinanstieg Einleitung der Geburt mit Aglepriston: - Geburt bei unveränderten Progesteronkonzentrationen- Temperaturabfall, Nestbauverhalten, Zervixöffnung AGTK Wehrend
Geburtseinleitung • Antigestagene • Das endokrine Profil der Geburt wird nachgeahmt. • zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden • Blockierung der Progesteronwirkung • „Reifung der Zervix“ • 0,16 mg/kg KGW Dinolytic® i.m., 12 und 24 Stunden später • Beginn von Uteruskontraktionen • Aufweitung der Zervix • Oxytozin ggf. bei Geburtsstockungen • bei ausreichender Weite der Geburtsweges • nach Vaginoskopie AGTK Wehrend
Pyometra - Eiteransammlung im Cavum uteri - Faktorenerkrankung: - hormonelle Imbalance – Dysfunktion des Endometriums - Infektion - lokale (uterine) Immunsuppression (?) - Vorstellung in der Regel im Metöstrus AGTK Wehrend
Progesteron Antigestagen hemmt myometriale Kontraktionen unterdrückt die Zervixöffnung Aufhebung des Kontraktionsblockes Öffnung der Zervix verhindert Selbstheilung Entleerung des Cavum uteri unselektive Antigestagenbehandlung: - kein Behandlungserfolg bei 43 % der Fälle AGTK Wehrend
Vor Einleitung einer Antigestagentherapie sollten die peripheren Progesteronkonzentrationen bestimmt werden (semiquantitative Schnelltests). Signifikante Reduktion der „Therapieversager“ Ursache der hohen Anzahl an „Therapieversagern“ ? Bestimmung der peripheren Progesteronkonzentrationen bei Hündinnen mit Pyometra (n = 121) 92 Hündinnen: Progesteronkonzentration > 6,4 nmol/L 29 Hündinnen: Progesteronkonzentration < 6,4 nmol/L AGTK Wehrend
kurzfristig und mittelfristig:Hündinnen mit endokrinologisch aktiven Ovarialzysten langfristig:Hündinnen mit wiederholt unregelmäßigen Zyklen Wie hoch ist die Rezidivrate nach Antigestagentherapie ? Langzeituntersuchung an 52 Hündinnen Rezidivratenkurzfristig (bis 21. Tag) 4/52 mittelfristig (bis 3. Monat) 3/41 langfristig (mindest. 1 Jahr) 6/37 AGTK Wehrend
Feline Fibroadenomatose - Proliferation meist mehrerer Mammakomplexe, beidseitig - Meist sehr progressiver Prozess - Anfangs ohne Störungen des Allgemeinbefindens - Sekundärkomplikationen: Ischämie, Trauma, Ulzeration AGTK Wehrend
Feline Fibroadenomatose Mammatumor !!! Prognose hoffnungslos Keine Neoplasie im Sinne von autonomen Wachstum („Krebs“) Primär reversible Proliferation, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden kann AGTK Wehrend
Feline Fibroadenomatose • meist junge (< 2 Jahre), nicht kastrierte Kätzinnen betroffen • auch kastrierte Katzen und Kater (nach Gabe von Gestagenen) • - Entwicklung unter Gestageneinfluss (Progesteronquelle) Endogen - Bedeckung ohne Befruchtung (Pseudogravidität)- Spontanovulationen- Trächtigkeit Exogen - Applikation von Depotgestagenen- Übergang von der Hyperplasie zur Neoplasie (Hayden et al., 1989) AGTK Wehrend
Feline Fibroadenomatose • Therapie • Entfernung der Gestagenquelle/ Ausschaltung der Gestagenwirkung - Kastration - Antigestagene • Spontane Rückbildung abwarten • Sekundärkomplikationen vermeiden - Antibiose - Schmerztherapie - ggf. Zusatzernährung AGTK Wehrend
H.E. H.E. Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston 2 mal 10 mg/kg KM s.c. im Abstand von 24 Stunden Reduktion nach 5 Tagen (Abschluss: nach 3 – 4 Wochen) 14 Tage AGTK Wehrend
Abortinduktion am 25. Tag Anzahl Katzen Kein Abort Mumifikation Abort Teilabort - bei 20 von 23 Tieren konnte ein Abort mit vollständiger Austreibung induziert werden - bei 3 Katzen war die Behandlung nicht erfolgreich AGTK Wehrend
potentielle Nebenwirkungen • Uteropathien (Pyometra, Mukometra) • Akromegalie: Wachstum Haut und innere Organe, Verlängerung Knochen • Verhalten: verstärkte Nahrungsaufnahme • Diabetes mellitus Nebenwirkungen der Depotgestagene • Gestagene • vielfältige Wirkungen im Organismus • Sekretionsphase des Endometriums • Schluss der Zervix, Ruhigstellung des Uterus • Mammogenese (lobulo-alveoläres System) • Stimulation Wachstumshormonsynthese • Insulinresistenz • basale Östrogenwerte • Keine trächtige Hündin • Hündin mit Mammatumoren • Diabetes mellitus • Lebererkrankungen AGTK Wehrend
Gestagene • Potentielle Indikationen • Läufigkeitsunterdrückung • Lactatio pseudograviditatis • Häufig kehren Symptome nach Abfall des Wirkstoffspiegels zurück • Metrorhagien • Verschleierung der Symptomatik • Hypoluteinismus • Nur kurzwirksame Gestagene einsetzen • Läufigkeitsunterbrechung • Gefahr der Metropathie - Pyometra • Gestagene • Potentielle Indikationen • Läufigkeitsunterdrückung • Lactatio pseudograviditatis • Metrorhagien • Hypoluteinismus • Läufigkeitsunterbrechung AGTK Wehrend
Läufigkeitsunterdrückung Durch Unterdrückung der LH/FSH-Ausschüttung • Vorteile: • temporär begrenzte Maßnahme • kein Operations- und Narkoserisiko • routinemäßige Gesundheitsüberwachung • Vermeidung von Kastrationsfolgen Nachteile: • Gefahr der Nebenwirkungen soll bei Proligeston niedriger sein AGTK Wehrend
Metöstrus Gewebsstruktur Metöstrus: 120 Tage Metöstrus 1: Sekretionsphase Metöstrus 2: Rückbildungsphase AGTK Wehrend
Östradiol 17ß Progesteron später Anöstrus Prä-Proöstrus Proöstrus Östrus Metöstrus Endometriumproliferation Endometriumsekretion AGTK Wehrend
Gonadotropin-Releasinghormon Applikationsfrequenz und Konzentration bestimmen die Wirkung • Potentielle Indikationsgebiete • Ovulationsinduktion bei Ovarialzysten (hCG) • Ovulationsinduktion bei Läufigkeitsinduktion • Läufigkeitsunterdrückung AGTK Wehrend
Ausschluss von Uteruserkrankungen • Sonographie 0,01g/ i.v. Buserelinnach einer Woche kontrollierenkein Erfolg – doppelte Dosiskein Erfolg – chirurgische Intervention AGTK Wehrend
Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion • Läufigkeitsunterdrückung • Nidationsverhütung • Zyklusinduktion • Progesteronsubstitution • Zystenbehandlung AGTK Wehrend