Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI

1. Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI Mémoire DES Julien Volet, Reims Présenté le 14/10/2011 à Nancy

2. INTRODUCTION • Anti-TNF α: développement clinique depuis 1995 dans les MICI: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) et certolizumab pegol (CER) • AMM:

3. INTRODUCTION • Utilisation basée sur les résultats d’essais prospectifs randomisés contrôlés comportant un suivi inférieur à 1 an • Exposition au traitement croissante • Quid de la tolérance et de l’efficacité à long terme de ces molécules ? Les changements de molécule ont-ils un intérêt sur le long terme?

4. MC Efficacité à long terme

5. RCH Efficacité à long terme

6. Tolérance à long terme

7. Objectifs • Déterminer, parmi les patients répondeurs aux anti-TNF α, ceux qui gardaient un bénéfice clinique à la date de point • Déterminer les facteurs associés à la réponse primaire, au bénéfice clinique soutenu; obtenir les taux d’incidence des réactions d’hypersensibilité, des infections sévères, des cancers, des décès; déterminer les facteurs associés à l’hypersensibilité et aux infections sévères

8. Patients et méthodes • Patients inclus: tous les patients ayant eu au moins une administration d’anti-TNF α dans le service d’Hépato-gastroentérologie et Cancérologie Digestive du CHU de Reims, entre le 18/11/1999 et le 01/02/2010 • Recueil rétrospectif • Date de point: 01/05/2011 • Etude de référence: Schnitzler et al, Gut 2009

9. Patients et méthodes • Définitions: • Réponse primaire: amélioration clinique à S12 • Réponse globale: réponse primaire ou réponse à un 2ème anti-TNF α de sauvetage • Bénéfice clinique soutenu: maintien d’une réponse à la date de point (ou aux dernières nouvelles) • Intervention thérapeutique (IT): toute modification du ttt anti-TNF α effectuée dans le but de garder la maladie sous contrôle médicalement • Chirurgie abdominale majeure (CAM): résection, stricturoplastie, drainage abcès abdominal, stomie

10. Patients et méthodes • Réponse biologique: diminution de 50 % ou normalisation de la CRP entre le début du ttt et la semaine 6 à 16 chez les patients ayant une CRP élevée lors du 1er anti-TNF α • Infection sévère: infection entraînant ou prolongeant une hospitalisation, entraînant le décès, ou responsable d’une incapacité significative • Hypersensibilité immédiate: effet survenant pendant l’injection d’IFX ou dans l’heure suivante • Hypersensibilité retardée: myalgie, fièvre, douleurs articulaires entre 1h et 14 j après l’IFX • Lupus induit: symptômes + auto anticorps

11. Patients et méthodes • Analyse statistique: • Facteurs associés à la réponse primaire: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn • Facteurs associés avec le bénéfice clinique soutenu: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn • Facteurs associés à l’hypersensibilité, aux infections: analyses univariée  population complète

12. Résultats • 118 patients concernés et 117 retenus pour l’étude: 99 MC, 16 RCH et 2 CI • Au total: • 108 patients ont reçu de l’IFX • 52 patients ont reçu de l’ADA • 5 patients ont reçu du CER

15. Résultats – réponse globale • MC = 86/99 patients avaient une réponse globale (87 %) dont 85/99 répondeurs primaires (86 %): • 1/3 a répondu à une deuxième molécule (sauvetage) • 46 patients en rémission (47 %): • RCH ou CI = 16/18 patients avaient une réponse globale (89 %) dont 14/18 répondeurs primaires: • 2/2 ont répondu à une deuxième molécule (ADA) • 10 patients en rémission (56 %)

17. Résultats – bénéfice clinique soutenu • MC: 64/86 répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (74,4 %) dont 54,7 % avec la même molécule anti-TNF α • RCH ou CI: 12/16 patients répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (75 %) dont 37,5 % avec la même molécule anti-TNF α

19. Interventions thérapeutiques • MC: • 61/86 patients répondeurs ont nécessité au moins une IT (71 %) • 26/32 patients traités par IFX à la demande (81 %) ont été basculés en traitement régulier • RCH ou CI: • 15/16 répondeurs ont nécessité au moins 1 IT (94 %) • 5/6 patients traités par IFX à la demande (83 %) ont été basculés en traitement régulier

21. Hospitalisations et chirurgie • MC: • Le taux d’hospitalisation était de 29 % et significativement plus élevé chez les non répondeurs (57 % vs 24 %, p= 0,01) • Le taux de CAM était significativement plus élevé chez les non répondeurs (64 % vs 11 %, p=0,01) • RCH ou CI: • 2 patients ont été hospitalisés durant le suivi • 4/18 ont eu au moins 1 CAM (22 %)

22. Tolérance

23. Tolérance • Pas de facteur prédictif d’hypersensibilité • Pas de facteur prédictif d’infection sévère

24. Immunomodulateurs • MC: • 68/99 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 53 depuis plus de 4 mois. • A la date de point, 45/68 (66 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 18 mois • Ttt depuis plus de 4 mois lors de l’introduction de l’anti-TNF α: tendance à diminuer le risque d’HI (8,6 % vs 20 %, p=0,09)

25. Immunomodulateurs • RCH ou CI: • 12/18 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 10 depuis + 4 mois. • A la date de point, 9/12 (75 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 16,5 mois

26. Discussion • Etude rétrospective monocentrique • CDAI non fiables et/ou non disponibles • Suivi médian de longue durée ( 62 mois pour les patients atteints de MC et 53 mois pour les patients atteints de RCH ou CI), supérieure à l’étude de Louvain • 1ère étude évaluant l’efficacité et la tolérance à long terme des 3 anti-TNF α potentiellement utilisés de façon séquentielle chez un même patient

27. Discussion • Efficacité initiale > essais randomisés contrôlés, mais similaires aux autres séries rétrospectives: critères d’efficacité moins strictes (CDAI non disponible ou non fiable ++) • Suggère la possibilité d’utiliser un 2ème anti-TNF α « de sauvetage » en cas d’échec à une 1ère molécule: 3/5 ont répondu (littérature: 21 % à 85 % selon les critères utilisés !!) • Facteur associé à la réponse primaire: âge élevé au diagnostic: MICI diagnostiquées jeunes = plus sévères Pigneur B. et al, IDB 2010

28. Discussion • Bénéfice clinique soutenu avec 3 molécules disponibles supérieur bénéfice clinique soutenu avec 1 molécule (MC: 74,4 % vs 54,7 %; RCH/CI: 75 % vs 37,5 %) • IT fréquemment nécessaires (MC: 71 %; RCH/CI: 94 %) • Hospitalisations nécessaires chez 24 % des répondeurs • Seul facteur prédictif de bénéfice clinique soutenu: réponse biologique : concordant avec la littérature • Cicatrisation muqueuse endoscopique ?

29. Discussion • Troubles dermatologiques : • 9 % dans notre étude • 20 % à 62 % dans la littérature • Cas d’aggravation de lésions pré existantes: non comptabilisé dans notre étude • probablement sous évalués par le caractère rétrospectif de l’étude

30. Discussion • Infections sévères • 3,7/100 patients années dans notre étude • 1,6 à 6,6/100 patients années dans la littérature • Rôle favorisant d’une corticothérapie concomitante retrouvé dans la littérature mais pas dans notre étude ( design rétrospectif ?) • Risque similaire au risque sous immunomodulateurs

31. Discussion • Cancers • 0,5/100 patients années • Similaire aux données de la littérature • Hémopathies et cancers cutanés fréquemment retrouvés mais rôle propre des anti-TNF α encore inconnu • Pas de cancer cutané dans notre étude: possible insuffisance liée au recueil rétrospectif et au suivi de ville CESAME, Beaugerie et al, Lancet 2009 Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2011

32. Discussion • Décès: • 0,5/100 patients années dans notre étude • Similaire aux données hétérogènes de la littérature en particulier le registre TREAT • 2 décès liés au traitement: 1 péritonite post opératoire et 1 LAM ( ttt associé par azathioprine)

33. Discussion • Quelle attitude vis-à-vis du traitement immunomodulateur ? • Essai SONIC: IFX+AZA>IFX>AZA en terme d’efficacité • Méta-analyse ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2: pas de différence en terme d’efficacité • Diminution du risque d’hypersensibilité immédiate et retardée à l’IFX • Pas d’association statistiquement significative dans notre étude mais une tendance: manque de puissance statistique ?

34. Conclusion • Efficacité maintenue du traitement anti-TNF α dans 75 % des cas à 5 ans, au prix d’interventions thérapeutiques chez presque tous les patients • L’utilisation de l’ensemble de l’arsenal thérapeutique améliore le taux de bénéfice clinique soutenu à 5 ans par rapport à l’utilisation d’1 seule molécule • Morbi-mortalité: • acceptable • comparable aux données de la littérature • Non nulle cependant