EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX

1. EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U. PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007

2. ANTI-INFECTIEUX • - Première classe de médicaments vétérinaires • - Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes • - Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales Usage prudent : éviter les effets toxiques sur l’animal traité

3. PLAN INRODUCTION I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS II- TOXICITE DES MEDICAMENTS III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE CONCLUSION

4. I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS DEFINITIONS « Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O.M.S.) « Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez l’animal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique.» (Article R.5141-92 du C.S.P.Fr.)

5. CLASSIFICATION • 1- Effets indésirables prévisibles • Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques • du principe actif ou de ses métabolites. • Liés à la dose : dose action pharmacologique • avec effets indésirables ou une réponse toxique • Ajustement de la posologie ou remplacement du • médicament • DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)

6. 2- Effets indésirables imprévisibles • Indépendants des propriétés pharmacologiques • Sans relation avec la dose • Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez lesbovins • Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien

7. II- TOXICITE DES MEDICAMENTS 1-Toxicité aiguë • Administration unique d’une forte dose de médicament. • Cas de surdosage • 2- Toxicité chronique • Administration répétée de doses thérapeutiques pendant une période relativement longue. Cas d’une administration prolongée

8. Remarque Possibilité de toxicité : • Lors d’utilisation hors A.M.M. : • Espèce non destinée • Voie d’administration non recommandée • Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)

9. La toxicité et les effets indésirables • des médicaments se manifestent sur : • Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein • Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse • SNC et périphérique • Système cardio-vasculaire • Organes de stockage : os, dents … • Flore digestive

10. III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE ANTI-INFECTIEUX • Antibiotiques : composés d’origine naturelle • Antibactériens de synthèse

11. ANTIBIOTIQUES • 1-  LACTAMINES(Pénicillines, céphalosporines) • Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique • sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes) • Troubles digestifs • Lagomorphes - Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale • Troubles nerveux • Équidés • Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.

12. Hypersensibilité • Bovins +++, équidés, carnivores • France (systèmes de pharmacovigilance) • 998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins : 53 cas mortels • Réactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM). Ampicilline : 6 cas Amoxicilline : 1cas

13. 2- AMINOSIDES • Toxicité très élevée (action non spécifique) • Néomycine, framycétine : emploi interdit par voie générale • Blocage neuro-musculaire • Perturbation de la libération de l’acétylcholine • Accidents observés : • Surdosage thérapeutique • Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )

14. Néphrotoxicité • Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j) • Tropisme important pour le cortex rénal • Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire (protéinurie, hématurie, cylindrurie) • ATTENTION • Insuffisants rénaux : adaptation de la dose • Jeunes et vieux animaux : très sensibles • Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10mg/ml - indice thérapeutique de 3.

15. Ototoxicité • Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens • Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles) • Branches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles) • Chat +++ • Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine • Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM) 5ème jours : néphrotoxicité 14ème jours : ototoxicité

16. 3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES • Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité • Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales (absence de résorption par voie locale) • Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2 • Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur les membranes biologiques

17. Blocage neuro-musculaire • Comparable : aminosides Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie • Polymixines B • Veaux : 5 mg/kg , (IM) • 2 h après : léthargie, apathie • 24 h après : ataxie • Chiens : 8 mg/kg, (IV) • dépression respiratoire, mort

18. NEPHROTOXICITE • Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses normales • Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique • Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible

19. 4- LES TETRACYCLINES • Faible toxicité : indice thérapeutique > 20 • Troubles digestifs • Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent • Administration orale et parentérale • Equidés • - Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme • Ruminants • - Administration orale de doses élevées • Déséquilibre de la flore de rumen • Arrêt transitoire de la rumination

20. Néphrotoxicité • Potentiellement néphrotoxique • Bovins • BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline néphrotoxicité • Solutions périmées d’oxytétracycline : épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques • ATTENTION Ne pas administrer des solutions périmées

21. Chélation du calcium • Affinité pour le calcium • Malformation dentaire et osseuse • Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation • Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) • Malformation de l’émail (aplasie) • Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots • ATTENTION : Chienne gestante

22. Collapsus cardio-vasculaire • Injection IV rapide : tremblement, polypnée, tachycardie, pédalage et mort • Propylène glycol (excipient) : collapsus • ATTENTION : • Injection IV lente (> 5 min) • Administration préalable de Ca (gluconate) IV

23. 5- LES MACROLIDES • Faible toxicité dans la plupart des espèces • Exception : équidés et les lagomorphes • Troubles digestifs • Intolérance digestive grave mortelle • Équidés • Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale • Lagomorphes • Tylosine : voie orale

24. Cardiotoxicité • Tilmicosine : voies injectables • Blocage des canaux calciques • Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg) • 5 à 10 mg/kg IV mortelle • 10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication • ATTENTION : Risque mortel chez l’utilisateur s’ injectant accidentellement la tilmicosine (dose importante prévue pour un bovin)

25. 6- LINCOSAMIDES • Lincomycine - clindamycine : faible toxicité • Exception : équidés et lagomorphes • Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale

26. 7- LES PHENECOLS • Chloramphénicol • Interdiction : Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 • Troubles hématologiques • Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées • Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose • Florfénicol • Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées

27. 8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES • Griséofulvine • Chat +++ • Tératogénicité : premier 1/3 de gestation • Idiosyncrasie : anémie

28. LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE • 1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS • Faible toxicité • Exception : utilisation prolongée ou doses élevées • Néphrotoxicité • Principal danger • Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés • Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés • Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.

29. ATTENTION : • Elevages industriels de volailles • Accident fréquent : mauvaise ventilation, défaut d’abreuvement • Pour prévenir ces accidents : • Abreuvement abondant des animaux traités • Limiter le traitement à 7 jours maximum

30. Troubles sanguins • Administration prolongée • Modification de la formule sanguine : anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles) • Perturbation de la flore digestive • En relation avec large spectre des sulfamides : • Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)

31. Troubles nerveux • Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus • Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles) • Idiosyncrasie • Chien +++ • Hypersensibilité • Hépatite • Myosite • Polyarthrites aseptiques

32. 7- LES QUINOLONES • Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur l’ADN gyrase des bactéries • Chondrotoxicité • Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain : • érosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.

33. Troubles nerveux • Lors de surdosage • Veau • convulsions, troubles neuromusculaires : erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux

35. CONCLUSION • L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques. • Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout : • La toxicité de la molécule médicamenteuse • La différence de sensibilité entre les espèces animales • Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet • La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.