TCA DÖNGÜSÜ ve DÜZENLENMESİ GLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ

1. TCA DÖNGÜSÜ ve DÜZENLENMESİGLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ Dr.V.Kenan ÇELİK vkcelik@cumhuriyet.edu.tr

2. Embden-Meyerhof (EM) pathway, veya glikolizis

3. Entner-Doudoroff (ED) pathway

4. Pirüvatın akibeti Anaerobik oksidasyon da Glukozun oksidasyonu ile Toplam enerjinin %7 si Kazanılır. Aerobik organizmalar Alternatif yollarla çok daha fazla Enerji sağlarlar. Potential enerji = 2840 kJ/mol Go’= -146 kJ/mol Go’= -1160 kJ/mol Go’= -196 kJ/mol Go’= -235 kJ/mol

6. TCA DÖNGÜSÜ: • TCA döngüsü = Tüm yakıt moleküllerinin metabolize edildiği ortak bir metabolik yoldur. • TCA döngüsünün özellikleri.. • Mitokondri de oluşur. • Kreb’s veya sitrik asit döngüsü olarak da bilinir. • Yağlar,karbohidratlar ve proteinlerdeki elektronlar oksidasyona uğratılarak alınır.

8. TCA DÖNGÜSÜ • TCA döngüsünün özellikleri. • Çoğunlukla ETS de ATP oluşumunda kullanılan koenzimlerin üretimi sağlanır • O2kullanılmaz. • O2 mitokondri içerisinde son é alıcısı olarak oksidatif fosfosrilasyonda ve oksidasyon mekanizmalarında kullanılır. • Vücuttaki CO2 ‘in çoğu TCA döngüsünde oluşturulur.

9. TCA DÖNGÜSÜNÜN FONKSİYONLARI: • AMFİBOLİKTİR: -Enerji üretitilir: KATABOLİK -Biosentez için öncül oluşturur: ANABOLİK • Amino asidlerve laktat dan GLUKOZ. • Açlık ve beslenme süresince • Öğün sonrası depolanması için karbohidratlardan YAĞ sentezi • Nonesansiyel amino asidlarin kaynağıdır. • Aspartate. • Glutamate. • Suksinil CoA = TCA ara ürünü • Porfirinler = heme biosynthesis. • Asetil CoA dan başka C girişini sağlar. • Anaplerotik reaksiyonlar.

12. TCA Döngüsünün klinik önemi • LAKTİK ASİDEMİ (Bebeklerde, çocuklarda) Anaerobik metabolizmanın aşırılığında görülür.Beyin ve Kas büyük ölçüde etkilenir. • Pirüvat metabolismasında ve TCA döngüsünde yetersizlik. Pirüvat dehidrogenaz kompleksi (PDH) subünit defekti. Laktat,Pirüvat ve alfa-ketoasitlerde artış (asidoz) • TCA döngüsünde metabolik defekt çok nadir olarak görülür. Çünkü hücreler ATP olmaksızın yaşayamaz.

13. TCA döngüsünün klinik önemi: • Suicide substratlar = Zehirsiz bileşiklerin metaboliksel aktivasyonu sunucu toksinlere dönüşümü. • Fluroasetat – Bitkisel kökenli • fluroasetil CoA + OAA = flurositrat Bu bileşik TCA enzimi aconitase inhibitörüdür = hücre ölümü. • Çevresel prokarsinojenlerin aktivasyonu = > DNA mutasyonları

14. Alanin amino transferaz Laktat dehidrogenaz Pirüvat dehidrogenaz Pirüvat karboksilaz Yağ asit sentezi ATP üretimi

15. ASETİL CoA , Karbohidrat,yağ ve proteinlerin ortak metabolik ürünüdür ve TCA döngüsünü başlatan bir metabolittir.

16. Pirüvat dehidrogenaz kompleksi 5 kofaktöre gereksinim duyar. KofaktörVitamin Coenzyme A (CoA-SH) pantotenik asid Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) niacin Flavin adenine dinucleotide (FAD) B2 (riboflavin) Thiamine pyrophosphate (TPP) B1lipoate Pirüvat dehidrogenazkomplexi3 enzim içerir. EnzimKofaktor Pirüvat dehidrogenaz (E1) TPP Dihidrolipoil translokaz (E2) lipoat, CoA Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) FAD, NAD+

17. Tiol grubu karboksilik asitlerle reaksiyona girerek ester (tioester) oluşturur.

20. Pirüvatın oksidativ dekarboksilasyonunun bütünü

22. Bir thioester

23. Açil transferinin yapıldığı bu tip reaksiyon TRANSESTERİFİKASYON olarak adlandırılır.

24. Pirüvat dehidrogenaz kompleksi birbirine bağlı bir enzim kompleksidir. Ara ürünler minimal hareket kabiliyeti ile katalitik aktivenin işlemesine aracılık eder.FADH ve NADH enzimin aktivasyonu ve enerji kaybını önlemek için gereklidir

27. TCA döngüsünün başlaması için Asetil CoA tek başına yeterli değildir, ayrıca OKZALOASETAT’ da gereklidir. • Okzaloasetat TCA döngüsünün önemli bir bileşenidir, Aneplerotik reaksiyonlarla sürekli üretilir.Primer üretim reaksiyonu PRİVAT KARBOKSİLAZ’ın katelizlediği privat + bikarbonat → Okzaloasetat reaksiyonudur.

28. TCA döngüsü ara ürünleri biosentez amacı ile harcanır, bu ara ürünler anaplerotik reaksiyonlarla tekrar yenilenirler.

30. PİRÜVAT KARBOKSİLAZ’ın özellikleri: -CO2 kullanır. • Koenzim olarak, B vitamin, biotin, • ATP gereksinir • 4 eşdeğer subüniteli tetramer enzimdir. • Herbir subunite 4 allosterik bölgeye asetil CoA bağlar. • Asetil CoA olmaksızın etkili olamaz. • > asetil CoA => enzim activity = > oxaloasetat.

39. 1) Sitrat oluşumu: TCA döngüsünde ilk basamak kondensasyon basamağıdır

40. enol araürünü Sitrat sentaz reaksiyonunun sterokimyası ve mekanizması.

41. 2) İzositrat oluşumu:İki basamaklı Dehidratasyon / Hidratasyon prosesidir. Akonitaz cis-akonitat araürününü kullanarak tersinir izomerizasyon reaksiyonunu katalizler.

42. 3) İzositratın -ketoglutarata oksidasyonu:İlk CO2 ve NADH üretilir.

43. Kofaktör olarak Mn 2+ kullanmaktadır.

44. 4)-Ketoglutaratın oksidativ dekarboksilasyonu:-Keto-glutarate dehidrogenazkomplex’i 3 subüniteye sahip bir komplekstir, ve pirüvat dehidrogenaz gibi benzer kofaktörleri kullanır.CO2 ve NADH’ın üretildiği 2.basamak

45. 5) Süksinat sentezi: Süksinil-CoA’nın tioester bağ hidrolizi ile salınan enerji GTP olarak korunur. Bitki ve mikroorganizmalar yanlızca bu basamakta ATP sentezler.

46. Yüksek enerjili bileşik oluşumu 3 basamaklı bir prosestir.

47. 6) Süksinatın fumarata oksidasyonu: Genel olarak FAD+’ın biokimyasal fonksiyonu bir alkan’ın ALKEN’e dönüşümünün de etki gösterirken, bir NAD+ , alkolleri oksidasyona uğratarak aldehit ve keton oluşumunu sağlar.

48. 7) Fumaratın Malata hidrasyonu:Fumaraz trans-çift bağa karşı spesifiktir,cis-versiyonunu malata dönüştürmez. Trans-

49. 8) Malat’ın Okzaloasetata oksidasyonu:TCA döngüsünde son basamaktır ve NAD+ tarafından alkol grubu ketona okside edilir. Bu basamaktaki standart serbest enerji değeri bu kadar pozitif iken sizce bu reaksiyon ileri yönde ilerler mi?

50. Evet ilerler.Tüm TCA döngüsünde total serbest enerji değişimleri negatiftir. DG' = -32.2 kJ/mol DG' = 29.7 kJ/mol DG' = 13.3 kJ/mol DG' = -3.8 kJ/mol DG' = -20.9 kJ/mol DG' = 0 kJ/mol DG' = -33.5 kJ/mol DG' = -2.9 kJ/mol From Lehninger Principles of Biochemistry