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Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future

Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future. Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita’ Federico II Napoli. Obiettivi della ricerca di base. Diagnostica molecolare Identificazione del gene che causa la malattia Studi funzionali

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Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future

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Presentation Transcript

  1. Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita’ Federico II Napoli

  2. Obiettivi della ricerca di base • Diagnostica molecolare • Identificazione del gene che causa la malattia • Studi funzionali • Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

  3. FISH Diagnosi di del22q11 del 22

  4. Gene A Gene B A B C D E

  5. Del22q11.2 Cen CDCREL1 CLTCL GPIB SLC25A1 ZNF74 RANBP1 DGCR6 PRODH GNB1L STK22A UFD1L NLVCF ARVCF CDC45 HTF9C LZTR1 TRXR2 ES2EL COMT HCF2 CRKL HIRA CLD5 GSCL TBX1 IDD T10 3Mb (90%) 1.5Mb (10%)

  6. ? Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione Regione deleta Geni a c h g b d e f Sintomi clinici

  7. MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE “Ingegneria cromosomica” Generazione del primo modello murino della del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999) Topo Df1 -Arco aortico interrotto -Timo piccolo -Paratiroidi piccole -Anomalie neurocomportamentali

  8. Df3 Df2 Df6 Df4 Df5 Identificazione del gene critico nel topo del22q11 Tbx1 Cdcrel1 Idd Es2el Comt Ufd1l Hira Df1 Lindsay-Illingworth, 2001

  9. Mutazioni del gene TBX1in pazienti con sintomi da del22q11 ma senza delezione Yagi et al., 2003 Paylor et al., 2006 Zweier et al., 2007

  10. Tbx1 cellule Funzione del gene

  11. Funzione del gene Tbx1 cellule

  12. Tempi critici di funzionamento Topo 8 12 10 11 7 9 Giorni di gestazione Palatoschisi Difetti cardiaci 20 41 28 33 16 24 Uomo PROBLEMI PSICHIATRICI?

  13. Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione” Gene A Gene B Tbx1 Gene C …. “GENI BERSAGLIO”

  14. Dosaggio genico del22q11 Gene TBX1 TBX1 TBX1 50% Prodotto Genico 100%

  15. Gene X (o farmaco) Gene A Gene B Tbx1 Gene C ….

  16. Obiettivi della ricerca di base • Diagnostica molecolare • Identificazione del gene che causa la malattia • Studi funzionali • Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

  17. Obiettivi futuri(verso prevenzione e trattamento) • Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1. • Se e quando avvengono danni irreversibili. • Identificare meccanismi in grado di “attivare” la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.

  18. Supporto Finanziario National Institutes of Health (NIH), USA Telethon Italia Comunita’ Europea Ministero Universita’ Ricerca

  19. RINGRAZIAMENTI Houston (Baylor and IBT/TexasA&M) Antonella Viola Gabriella Lania Gabriella Fulcoli Annalisa Mupo Cinzia Caprio Flavia D’Alessio Luna Pane Huansheng Xu Zhen Zhang Francesca Vitelli Li Chen Hedda Sobotka Tom Huynh Phillip Terrell COLLABORATORI Elizabeth Lindsay-Illingworth Robert Schwartz

  20. 50%

  21. Benefici per il paziente • Test diagnostico • Definizione (e predicibilita’) dei sintomi della malattia

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