1 / 47

Steven J. Melnick, Ph.D., M.D.

A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force-szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben. Steven J. Melnick, Ph.D., M.D. Háttérinformációk. Turmeric Composition. Apoláros frakció Ox idált szeszkviterpének ar-turmeron

geordi
Download Presentation

Steven J. Melnick, Ph.D., M.D.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A kemoterápiás gyógyszerek hatásának fokozása Turmeric Force-szal a hasnyálmirigy karcinóma, a glioblasztóma multiforme és a medulloblasztóma ráksejtekben Steven J. Melnick, Ph.D., M.D.

  2. Háttérinformációk

  3. Turmeric Composition Apoláros frakció Oxidáltszeszkviterpének • ar-turmeron • α-turmeron • β-turmeron • Turmerol • Ar(aromatic)-Turmerol • Atlanton Szeszkviterpének • α-Zingiberen • β-Bisabolen • β-Szeszkvifellandren • ar-Kurkumen Szemipolárosfrakció Kurkuminoidok • Kurkumin • Demetoxi-kurkumin • Bisz-demetoxi-kurkumin

  4. A kurkumin rákellenes hatása a hasnyálmirigy karcinóma sejtekben

  5. Hasnyálmirigyrák Az egyik legagresszívebb és leghalálosabb rosszindulatú daganat. Magas halálozási arány (5 évnél hosszabb ideig kevesebb, mint 3 % marad életben, az átlagos túlélési időszak kevesebb, mint 6 hónap). A hasnyálmirigyrák az egyik leggyakrabban az USA-ban fordul elő (100000 emberből 13, szemben Indiával, ahol 100000 emberre 1,8 megbetegedés jut). A kemoterápiás kezelések még műtéti beavatkozással és sugárterápiával kombinálva sem eredményeztek jelentős javulást. A gemcitabine, a legújabb hasnyálmirigyrák-ellenes gyógyszer csupán a klinikai választ javította, a túlélési időt nem. A hasnyálmirigyrák kemopreventív szerekkel (pl. kurkumin) történő kiegészítő kezelésére kidolgozott új statégiák bizalomra adhatnak okot.

  6. A kurkumin és a rákellenes gyógyszerek citotoxicitása a PANC10.05 és a PL45 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben ___________________________________________ Hatóanyag Panc-10.05 PL45 (IC50,μM) (IC50,μM) ___________________________________________ Ara-C 8 10 Kurkumin 10 15 Doxorubicin >20 >20 Etoposide 0.5 1.3 Taxol 0.01 0.1 Vinblastine 0.1 0.2 Gemcitabine 0.03 0.05 ____________________________________________

  7. A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását az Ara-C-vel és az etoposide-dal a PANC10.05 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben Ara-C/Kurkumin Etoposide/Kurkumin

  8. A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását a tamoxifennel a PANC10.05 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben

  9. A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a kurkumin szinergikus hatását az Ara-C-vel és az etoposide-dal a PL45 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben Etoposide/Kurkumin Arc-C/Kurkumin

  10. A CalcuSyn Szinergia Skálát használják a szinergia elemzésére • <0.1 nagyon erős szinergia • 0.1-0.3 erős szinergia • 0.3-0.7 szinergia • 0.7-0.9 közepes-kismértékű szinergia • 0.9-1.1 közel additív • 1.1-1.45 enyhe-közepes antagonizmus • 1.45-3.3 antagonizmus • >3.3 erős-nagyon erős antagonizmus

  11. Kombinációs Index értékek a kurkuminra és a rákellenes gyógyszerekre a PANC10.05 típusú sejtekben

  12. Korlátozó tényezők a kurkumin rákterápiás gyógyászati felhasználásával kapcsolatban Alacsony biohasznosulás a következő tényezők miatt: Rossz felszívódás Gyors metabolizmus A metabolitok inaktívak? Gyors kiürülés a szervezetből

  13. A Turmeric Force™-ról

  14. Turmeric ForceTM • A kurkuma gyökértörzsek szuperkritikus CO2-os és vizes-etanolos kivonata • 45 %-ban turmeronokat, 11 %-ban kurkuminoidokat tartalmaz • A kurkuminoidok mellett más molekulákat is tartalmaz; ezek biztosítják a kurkuma teljes hatékonyságát • A bizonyítékok azt mutatják, hogy a kurkumaolajok és a kurkuminoidok kombinációja akár hétszeresére is növelheti a kurkuminoidok biohasznosulását* • Ez a New Chapter Inc. cég által kifejlesztett termék 400 mg bioaktív vegyületet tartalmaz olívaolajban feloldva és lágyzselatin kapszulába töltve *Antony B, Merina B, Iyer S, et.al. Indian J. Pharm. Sci., 2008:70: 445-449

  15. A Turmeric ForceTM molekuláris szintű működésének bemutatása

  16. A Turmeric ForceTMráksejtekben kifejtett hatásmechanizmusai • A G2/M blokk és a Sub G0/G1 populáció indukciója • Apoptózis előidézése • A NF-κB mRNA expressziójának csökkentése • Az NF-κB aktivitásának gátlása • Az IL-8 expressziójának csökkentése • A cyclooxygenase-2 gátlása • A STAT3 gátlása

  17. A Turmeric ForceTMés a Gemcitabine citotoxicitása a BxPC3 és a Panc-1 típusú sejtekben

  18. Bx-PC3 Panc-1 A középérték-hatás és dózis-hatás görbék igazolják a Turmeric ForceTM szinergikus hatását a gemcitabinnel a Bx-PC3 és a Panc-1 típusú hasnyálmirigyrák sejtekben

  19. A gemcitabine és a Turmeric ForceTM, illetve a kurkumin közötti kombinációs index értékek a hasnyálmirigyrák sejtekben Gemcitabine és Turmeric ForceTM Gemcitabine éskurkumin

  20. A Turmeric Force™ daganatellenes hatásai a U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  21. Az U87MG típusú ráksejtek jellemzői • Az MGMT (O6-metil-guanin-DNS metil-transzferáz) magas koncentrációja (over-expressziója) • BCNU-nak ellenálló, vadtípusú p53 • Telomeráz-aktivitást csökkentő TMZ • PTEN (foszfatázés tenzin homológ) elégtelenség • A túlélést elősegítő, magas Akt aktiválást eredményez és növeli a TMZ-vel és az etoposide-dal szembeni ellenálló-képességet • Növeli az NF-κB szintjét, mely az MGMT-n keresztül DNS-hibák kijavítását váltja ki

  22. 140 120 ETP 100 CU ETP+CU 80 Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) 60 40 20 0 0 50 100 150 200 250 Hatóanyag koncentráció (ug/ml) Az etoposide, a kurkumin és ezek kombinációjának citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  23. ETP TF ETP+TF Az etoposide, a Turmeric ForceTM és ezek kombinációjának citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben 140 120 100 80 Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) 60 40 20 0 0 50 100 150 200 250 Hatóanyag koncentráció (ug/ml)

  24. 120 TMZ 100 CU TMZ+CU 80 Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) 60 40 20 0 0 50 100 150 200 250 Hatóanyag koncentráció (ug/ml) A Temozolomide, a kurkumin és a kombinációjuk citotoxicitása az U87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  25. 120 100 TMZ TF 80 TMZ+TF Életben maradt sejtek száma (a kontroll %-ában) 60 40 20 0 50 100 150 200 250 0 Hatóanyag koncentráció (ug/ml) A Temozolomide, a Turmeric Force™és a kombinációjuk citotoxicitása az U87MG típusúglioblasztóma ráksejtekben

  26. Az Etoposide, a Temozolomide, a kurkumin és a Turmeric ForceTMcitotoxicitása az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  27. Az etoposide+kurkumin (ETP+CU) és az etoposide+Turmeric ForceTM (ETP+TF) kombináció középérték-dózis és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma sejtekben Etoposide/Turmeric Force™ Etoposide/kurkumin

  28. A Temozolomide + kurkumin (TMZ+CU) és a Temozolomide+Turmeric Force™ (TMZ+TF) kombinációinak a középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben Temozolomide/kurkumin Temozolomide/Turmeric Force™

  29. A temozolomide és azetoposide középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  30. Temozolomide/Etoposide/kurkumin Temozolomide/Etoposide/Turmeric Force A Temozolomide+Etoposide+kurkumin (TMZ+ETP+CU) és a Temozolomide+Etoposide+Turmeric ForceTM (TMZ+ETP+TF) kombinációinak középérték-hatás és dózis-hatás görbéi az U-87MG típusú glioblasztóma ráksejtekben

  31. Az etoposide és a temozolomide kombinációs indexe (CI) kurkuminnal és Turmeric ForceTM –szal az U87MG (HTB-14) típusúglioblasztóma ráksejtekben

  32. A Turmeric Force™ D283 típusú medulloblasztóma ráksejtekre kifejtettdaganatellenes hatásai

  33. D283 MED típusú ráksejtek jellemzői • c-MYC magas koncentrációja (over-expressziója) • Rezisztens a lovastatin (hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktáz inhibítor) által kiváltott apoptózisra • A koleszterin bioszintézisében részt vevő HMG-CoA reduktázszintén kulcsszerepet játszik a medulloblasztóma sejtburjánzásban. • Alkilező ágensekkel (ciklofoszfamid) szemben ellenálló

  34. Az etoposide, a temozolomide, a kurkumin és a Turmeric ForceTM citotoxicitása a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben

  35. Az etoposide, a temozolomide, a kurkumin és a Turmeric ForceTMcitotoxicitása a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben

  36. Etoposide/Curcumin Etoposide/Turmeric Force Az etoposide+kurkumin és azetoposide+Turmeric ForceTMközépérték-hatás és dózis-hatás görbéi a D283 Med típusú ráksejtekben

  37. Temozolomide/Etoposide/Curcumin Temozolomide/Etoposide/Turmeric Force A temozolomide+etoposide+kurkumin (TMZ+ETP+CU) és atemozolomide+etoposide+Turmeric ForceTM (TMZ +ETP+TF) kombinációinak középérték-hatás és dózis-hatás görbéi aD283 Med típusú ráksejtekben

  38. Az etoposide és atemozolomide kombinációs index értékei a kurkuminnal és a Turmeric ForceTM –szal a D283 Med (HTB 85) típusú medulloblasztóma ráksejtekben

  39. Összefoglalás • A kurkumin és a Turmeric ForceTMgátolják az NF-κB aktivitását, a COX-2, a STAT3 és az IL-8 expresszióját • A szélesspektrumú, turmeronokat, kurkuminoidokat és egyéb vegyületeket tartalmazó kurkuma-kivonat, a Turmeric ForceTMaz összes vizsgált ráktípus esetében a kurkuminnál erősebb citotoxikus és szinergista hatásokat mutat • Szinergista hatása miatt a Turmeric ForceTMkombinálható kemoterápiás készítményekkel (pl. ara C, doxorubicin, gemcitabine, tamoxifen, vinblastine, etoposide és temozolomide) • A kurkuminoidok bizonyosan átjutnak a vér-agy gáton, noha a bizonyítékok arra utalnak, hogy a turmeronok és a kurkuma apoláros frakciójának többi vegyülete szintén átjut a vér-agy gáton, ami miatt a Turmeric ForceTM jó kiegészítő terápiaként használható az agydaganatok kezelésében • Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a Turmeric Force nempoláros vegyületeinek és kurkuminoidjainak kombinált keveréke Evidence suggests that the formulation of combined non-polar compounds and curcuminoids in Turmeric ForceTMa kurkumioidok hatása mellett azok biohasznosulását is javítja

  40. Szinergia alapelvek • A szinergia a sokféle összetevő olyan kölcsönhatása, melynek során a készítmény összhatása felülmúlja az összetevők külön-külön vett, egyedi hatásainak összegét. • A gyógynövények hatását nem lehet pusztán az alkotóelemeik analízisével megérteni, ezért a legegyszerűbb magyarázat elvének alkalmazása rendkívül leegyszerűsített modellt eredményez. • A szelektivitás, a hatásosság és az elfogadható toxicitás gyógyszerészeti elvei ezen a leegyszerűsítő szemléleten alapulnak. Ez az alapja a növényekben található összetett keverékek helyett a nagytisztaságú hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek egyoldalú használatának.

  41. Szinergikus növényi kivonatok a kiegészítő rákterápiában • A kurkuminról bizonyították, hogy sok hagyományos kemoterápiás szerekkel szinergikus hatást fejt ki. • Ezt a szerepét részben olyan tulajdonságainak köszönheti, mint pl. az NF-κB gátlása, a p-glycoprotein (MDR) szubsztrátja, stb. • Azonban a kurkuma (C.Longa L.) további bioaktív vegyületeinek (pl. kurkuminoidoknak és turmeronoknak) viszonylag csekély figyelmet szenteltek a daganatellenes gyógyszerekre gyakorolt szinergikus hatásának szempontjából - más növényi kivonatokról nem is szólva. • Az előző vizsgálatok ezen űrt próbálják betölteni és feltárják a többi gyógynövény származék lehetséges felhasználási területeit a rákterápiák kiegészítő kezeléseként.

  42. A legegyszerűbb magyarázat elvede mit mondott Ockham?William Ockham (c. 1285–1349) Entia non sunt multiplicanda praeter necessitatem or „A dolgokat nem kell feleslegesen bonyolítani." Ez Ockham borotvája. A borotva itt a felesleges feltevések eltávolítására utal, hogy ezáltal a legegyszerűbb magyarázatokhoz jussunk. De ki mondta, hogy a szinergia nem a legegyszerűbb magyarázat a gyógynövény-származékok gyógyászati hatásaira?Ha nem ez volna a helyzet, akkor a növények a túlélésük érdekében egy adott problémára csupán egyetlen vegyületet állítanának elő a túlélésük érdekében. A túlélésüket elősegítendő, a növények teljesen nyilvánvalóan kiterjedt „vegyi védelemmel” vannak felvértezve. Ez egy tapasztalati tény!

  43. Egy vélemény az Ockham-féle borotva-elvről “A legfeltűnőbb hiányosság nem is a gyenge logika, hanem az egyszerű megoldásokkal szemben mutatott elfogultság. Az Ockham-féle borotva válogatás nélküli alkalmazása erre a gyengeséget csak fokozza. És ami még ennél is rosszabb, a logikus tudományosság látszatát keltve adják el ezt a hiányosságot.” Hoffman R, Minkin VI and Carpenter BK. Ockham’s Razor and chemistry. Internat J Philos Chem 1997;3:3-28.

  44. A természet „koktéljai”Klinikai orvoslás: Leckék a természettől • Sok esetben sokféle gyógyszer kisebb koncentrációjú kombinációja igazoltan hatásosabb egyféle gyógyszer nagyobb dózisánál. • Rák • HIV • Magas vérnyomás • Fertőző betegségek

  45. Növények, mint gyógyászati koktélok • A természetüknél fogva a növények a bioaktív vegyületek szinergikus kombinációi, melyek az evolúció során védelmet biztosítottak számukra a betegségekkel és az állatokkal szemben. • Az evolúciós táncban a növények stratégiákat dolgoztak ki (sokféle vegyületet állítottak elő), hogy megbirkózzanak az állatok, a mikrobiológiai fertőzések, a gyulladásos körülmények és a rák folytonos változásával. • Szemben az egyetlen hatóanyagos stratégiával, lassan mi is megtanuljuk ezen sok-hatóanyagos stratégia a fertőző betegségek antibiotikum-rezisztenciájának, a rák kemoterápia-rezisztenciájának kezelésében mutatott előnyeit. Jól tesszük, hogy a növényektől tanulunk!

  46. Vizsgálatvezetők • Cheppail Ramachandran, Ph.D., MBA@ • Anna P. Resek, BS@ • Anat Aviram, M.S. @ • Enrique Escalon, MD¶ • Steven J. Melnick Ph.D., MD@+ @Dharma Biomedical ¶ Miami Children’s Hospital, Division of Hematology/Oncology + Miami Children’s Hospital, Department of Pathology

  47. Diszkusszió

More Related