Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD Profa . Adjunta do Departamento de Genética – UFRGS

1. Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008 Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD Profa. Adjunta do Departamento de Genética – UFRGS ida.ez@terra.com.br

2. 1988 1994 1995 1997 1998 1999 2000 2004 2007 Residência em Genética Médica SGM/HCPA/UFRGS Doutorado em Ciências: Genética Depto. Genética, UFRGS Faculdade Medicina UFRGS Mestrado em Genética e Biologia Molecular Depto. Genética, UFRGS Profa. Depto. Genética UFRGS

3. Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008 Avaliação, Desenvolvimento e Implementação de Terapias para Doenças Genéticas

4. Doenças monogênicas Ida Vanessa D. Schwartz

5. Doenças lisossômicas Ida Vanessa D. Schwartz

6. Patogênese das doenças lisossômicas (Kacher et al., 2006) Acúmulo de substrato não-degradado nos lisossomos Homeostase alterada Metabolismo do cálcio alterado dos fosfolipídios Resposta inflamatória Tráfego alterado dos lipídios Estresse retículo endoplasmático Unfolded protein response Morte celularCrescimento celular alterado

7. Mucopolissacaridoses Doença de GaucherMucolipidoses II e III

8. MucopolissacaridosesDoença de GaucherMucolipidoses II e III

9. Ida Vanessa D. Schwartz

11. Pesquisas finalizadas Mais de vinte artigos publicados em periódicos de circulação internacional, QUALIS A: • caracterização clínica e molecular, e estudo de associação genótipo-fenótipo nas MPS; • terapia de reposição enzimática nas MPS.

12. Qual é a incidência das MPS no Brasil?

15. UFRGS

16. REDE MPS BRASIL (2004-2008) • Brazilian patients investigated: 700 • Patients with MPS: 435/700 (62.1%) REDE MPS BRASIL

17. REDE MPS BRASIL • Cases of MPS diagnosed before the MPS-Brazil Network was established (1985 to 2003): • 1.97 patients / month (23.6 patients/year) Cases of MPS diagnosed by the MPS-Brazil Network (2004 to 2008): 5.6 patients / month (67 patients/year)

18. Estimativas de incidência mínima da MPS I no Brasil (Schwartz et al., 2008)

19. Quais são os determinantes das diferentes prevalências regionais das MPS no Brasil?

20. MPS VI Northeast region Incidence= 1/357,744 Age at diagnosis (yo)= 6.4 Consanguinity rate (%)= 23 Familial recurrence (%)= 50 Southeast region Incidence= 1/638,805 Age at diagnosis (yr)= 4.4 Consanguinity rate (%)= 3 Familial recurrence (%)= 20 South region Incidence= 1/747,199 Age at diagnosis (yr)= 2.8 Consanguinity rate (%)= 17 Familial recurrence (%)= 33.3

21. Quais são os determinantes do envolvimento neurológico nas MPS?

23. Schwartz et al., 2007

24. Correlation of Brain MRI and MR Spectroscopy findings with cognitive impairment in mucopolysaccharidosis II American Journal of Neuroradiology 2007; 28(6): 1029-33 Vedolin L, MD, Schwartz IVD, et al.

28. Mucopolissacaridoses Doença de GaucherMucolipidoses II e III

29. Fundamentos teóricos • Doença de Gaucher: • - Doença lisossômica (esfingolipidose) • - Herança autossômica recessiva • - Atividade deficiente de glicocerebrosidase: acúmulo de glicocerebrosídeos nos lisossomos dos macrófagos

30. Fundamentos teóricos • Dados epidemiológicos: - Pan-étnica • - Alta incidência em judeus Ashkenazi: 1:855 nascidos vivos • - Na população em geral: 1:57.000 nascidos vivos • - Aproximadamente 500 pacientes tratados com imiglucerase em 2007, segundo Ministério da Saúde (MS)

31. Baço normal Fígado normal Fígado aumentado Baço aumentado

32. Classificação Tipo I Tipo II Tipo III

33. Rare diseases - Brazil (Krug et al., 2007) 9% do orçamento anual para medicamentos excepcionais

34. Qual é o melhor esquema de tratamento para doença de Gaucher?

35. Estratégias Ensaio clínico com baixas doses Ensaios clínicos com outros medicamentos

36. Acompanhamento da dose de imiglucerase por faixa etária (n=19)

37. Acompanhamento do peso por faixa etária (n=19)

38. Acompanhamento da estatura por faixa etária (n=19)

39. Acompanhamento hematológico(n=19) p=0,875

40. Acompanhamento hematológico (n=19) p=0,573

41. Acompanhamento hematológico(com baço n=15; sem baço n=4) p=0,970

43. Ensaios clínicos em andamento • Inibidor da síntese do substrato • Enzima recombinante produzida em fibroblastos humanos • Enzima recombinante produzida em células de cenoura

44. Quais chaperonas farmacológicas poderiam ser utilizadas para o tratamento de doenças lisossômicas?

45. MucopolissacaridosesDoença de GaucherMucolipidoses II e III

46. Direcionamento das enzimas lisossômicas Via Manose 6-fosfato (M6P) Independente do M6P??? Receptor M6P Lisossomo

47. LODISH et al., 2005

48. Síntese do M6P LODISH et al., 2005

49. A deficiência da atividade da fosfotransferase causa, na espécie humana, as Mucolipidoses II e III

50. Mucolipidose II Mucolipidose III C) - + Gravidade e Prevalência O uso de imagens fotográficas foi autorizado pelos pacientes/familiares.