Antig énbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás

1. Antigénbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

2. B lymphocyta— a natív antigén közvetlen felismerése T lymphocyta— a feldolgozott antigén (peptidek) felismerése MHC-val együtt APC ANTIGÉNEK ~ 107

3. Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációsepitóp) MHC Antigén Bemutató Sejt SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor

4. Az antigének felosztása • fehérje, szénhidrát, lipid, nukleinsav, • makromolekuláris kombinációk • partikuláris, szolubilis • forrás alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) • ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

5. EXOGÉN ANTIGÉNEK

6. Antigénbemutató sejtek APC Dendritikus sejtek Makrofágok B lymphocyták . . . thy epithel

7. A professzionális APC-k sajátosságai Antigénfelvétel (fagocitózis, endocitózis) Az MHC II. –HLA DR, DQ, DP- expressziója A T lymphocyták stimulációja/kostimulációja

8. szénhidrát tartalmú ag Lektinek- mannóz R Ag- antitesttel fedve Fcg R Ag- antitesttel + komplementfaktorral v. csak komplementfaktorral fedve CR NEM ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK hatékonyság Makrofágok, dendritikus, thy epithel sejtek- „mindenevők”

9. ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK Elvileg bármely antigén B-sejt R (felszíni antitest) B lymphocyták- „válogatnak”

10. B - sejt receptor: szelektál B - sejt

11. INVARIÁNS  LÁNC INVARIÁNS  LÁNC stabilizálja az MHC II-t MHC II érése Endoplazmás retikulumban Meg kell akadályozni, hogy az újonnan szintetizált saját fehérjék hozzákössenek

12. Sejtfelszín pH MHC II + invariáns  lánc komplex invariáns  lánc részlegesen lebomlik: az MHC zsebét blokkolja MHC II és peptidtartalmú vezikulumok fuzionálnak CLIP

13. Class II associated invariant chain peptide (CLIP) CLIP

15. emberi 6. kromoszóma (~3500 kb) p 21.3 MHC II ~850 kb DQ DQ DP DR DR K R 12 4 10 11 R 12 b a b2a2b3 b2a2b1a1 b1 a1 nem MHC- MHC gének

16. MHC II

17. Th (CD4) Exogén eredetű ag Peptid (10-24 as) MHC II Felismerő sejt: Th (CD4) APC

18. T cell MHC-II DC

19. ENDOGÉN ANTIGÉNEK Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

20. MHC I + endogén peptid citotoxikus T limfocita elpusztít Vírus peptid MHC I

22. IFN Proteoszóma A citoplazma saját és nem saját fehérjéi FOLYAMATOSAN BOMLANAK LE A proteoszóma a fehérjéket a HIDROFÓB ÉS BÁZIKUS AMINOSAVAK után hasítja el és bocsátja a citoplazmába

23. Újonnan szintetizált MHC I A citoplazmában keletkezett antigénpeptidek az újonnan keletkező MHC I-től helyileg elszeparáltak ENDOPLAZMÁS RETIKULUM CITOPLAZMA

24. ATP függő peptid transzport SZELEKTIVITÁS: TAP a hidrofób és bázikus véggel rendelkező, 8-9 aminosavnyi peptideket preferálja.

25. Proteaszóma 2 alegység MHC II génlókusz MHC II Elengedhetetlen a peptidek előállításához, transzlokációjához és bemutatásához IFN indukálja

26. A C terminálisnál hidrofób aminosavak Az MHC I zsebében: 8 - 9 aminosavnyi peptidek

27. Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP1-2  2M A citoplazmából származó peptidek az MHC I-re kerülnek: a peptid integráns részévé válik A peptid kötésére alkalmas konformációban stabilizálja az MHC I-et MHC I érése és peptidkötése Endoplazmás retikulum CALNEXIN Az MHC I-et részlegesen hajtogatott konformációban tartja

28. Az antigének felosztása • eredet alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) • ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

29. MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása

30. Kémiai Nobel dij-2004

33. MHC I

34. Tc (CD8) Endogén eredetű ag Peptid (8-9 as) MHC I Felismerő sejt: Tcitot (CD8) Minden magvas sejt

35. A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

36. A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

37. peptid ligand peptid ligand .. .. .. ... ... .... .... .. MHC II MHC I allél specifikus "zseb" az endoszomákból a sejt által származó peptidek termelt fehérjékbôl (10-24 aminosav) származó peptidek (8-9 aminosav)

39. Endogén antigén feldolgozás Exogén antigén feldolgozás Sejten belül van bekebelezéssel lizoszómában proteoszómában dER: TAP1-2 : antigénpeptideket az MHC I-hez kapcsolja Lizoszómális-endoszómális kompartment: invariáns  lánc - CLIP -HLA-DM: antigénpeptideket az MHC II-hez kapcsolja Magvas sejtek Speciális antigénprezentáló sejtek (APC) Tc sejtekkel Th sejtekkel Patogén felvétele Degradáció Antigén-MHC komplex formálás Bemutatás: sejtfelszínen Felismerés

41. “3rd pathway” CD1= “MHC-I like molecule” presents glycolipids to T cells

42. MHC-I zárt zseb 8-9 aminosavas peptidek MHC-II nyitott zseb 11-20 amino acids

43. Bármely magvas sejt Professzionális antigénbemutató sejtek (dendritikus sejt, B sejt, makrofág) HLA-DP HLA-B HLA-DQ HLA-A HLA-C HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-A

44. ANTIGÉNBEMUTATÁS antigén feldolgozás (peptidekre bontás) antigén bemutatás T sejteknek az exogén antigéneket MHC-II-vel CD4+ helper T sejteknek az endogén antigéneket MHC-I -gyel CD8+ citotoxikus T sejteknek

45. AZ ANTIGÉNBEMUTATÁS BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE • ÉS FŐ JELLEGZETESSÉGE: • állandó jelzés a külső és belső antigén-környezetről • a keringő T sejteknek, szükség esetén aktiváció • genetikailag meghatározott (MHC!) peptidbemutatás • PERSPEKTÍVA: • EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA, • IMMUNGENOMIKA