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Echanges plasmatiques: une alternative à l ’insuline ?

Echanges plasmatiques: une alternative à l ’insuline ?. (étude pharmacoéconomique). ARCO octobre 2005 CH St Nazaire. HDM. H 67 ans I cardiaque, I coronaire, AC/FA, AVC, BPCO Diabète: 1996 DNID avec surpoids 1998 DIN avec rétinopathie, néphropathie 03/04 LLC B 9400/mm3, ADP, SMG, HMG

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Echanges plasmatiques: une alternative à l ’insuline ?

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  1. Echanges plasmatiques: une alternative à l ’insuline ? (étude pharmacoéconomique) ARCO octobre 2005 CH St Nazaire

  2. HDM H 67 ans I cardiaque, I coronaire, AC/FA, AVC, BPCO Diabète: 1996 DNID avec surpoids 1998 DIN avec rétinopathie, néphropathie 03/04 LLC B 9400/mm3, ADP, SMG, HMG Hb N, Pl N

  3. HDM (1) 1998 IH: Actrapid, Mixtard Insulatard 09/03 Pneumopathie IH: Actrapid, Mixtard 66-124UI/J Déséquilibration diabète 03/04 CC(-) lipodystrophie, bilan(-) pompe puis Novorapid (I asparte), Insulatard 124 UI/J 07/04 Novorapid (I asparte), Insulatard 140 UI/J Mediator (benflurex) 08/04 Novorapid, Lantus (I glargine) 200 UI/J

  4. HDM(2) 09/2004 glycémie 4 g/L, cc(-), => pompe insuline Humalog, Actrapid SC : 400 UI/J => pompe Velosuline (IH) 16 UI/h (> 3g, 4H-12H) • IH 5 inj: Actrapid 100 UI/J, NPH 62 UI/J 10/04 CHU Ac anti insuline 83% peptide C N FAN(-), ANCA(-), LWR (+), EPP: hypoalb 37g/l, IEPP pas pic, hypo IgM CRP 3 fib 5 g/l, TSH N, métanéphrine U N

  5. HDM 11/2004 Acido-cétose IH 5 inj: Actrapid 212 UI, Insulatard 118 UI Ac anti insuline 94% chloraminophène 2 cp/J 7-25/2/05 Acido-cétose Ac anti insuline 86% SE Actrapid puis Actrapid 64 UI, Insulatard 60 UI Glucophage 1000 x3

  6. HDM 27/2/05 Acido-cétose: polydipsie-urie, vomissements TA 11/6 36°4 S systolique glc 33mM, ccU +++, pH 7,13, K 6,12 mM, Na 132 mM créatinine 162 µM AC/FA, RP: pas foyer, BU: leuco(-) nit (-) => Actrapid 25-30 UI/h =>NaCl 9‰

  7. HDM pH 7,04, K 6,42, creat 204, gly 40,2 Ca 2,24, Ph 2,24 mM, => Actrapid 50 UI/h, bicar, Kayexalate Mg 0,77 mM

  8. HDM pH 7,04, K 6,42, creat 204, gly 40,2 Ca 2,24, Ph 2,24 mM, => Actrapid 50 UI/h, bicar, Kayexalate Mg 0,77 mM pH 6,98, K 6,07, creat 279, gly 48,9 TA 77/48 => dobu 10 gkm-norA 5 mg/h Cefotaxime =>Hémodialyse

  9. HDM pH 7,04, K 6,42, creat 204, gly 40,2 Ca 2,24, Ph 2,24 mM, => Actrapid 50 UI/h, bicar, Kayexalate Mg 0,77 mM pH 6,98, K 6,07, creat 279, gly 48,9 TA 77/48 => dobu 10 gkm-norA 5 mg/h Cefotaxime =>Hémodialyse pH 7,26, K 5,14, créat 202, gly 32 (HI), lactate 2,2 mM TA 101/50, diurese 150 ml/h cc +++ glc +++ => Actrapid 60 UI/h => Swan Ganz : dobu 5 gkm norA 6 mg/h => échange plasmatique 1,5 MP 50% alb-50% macromol gly 28, cc ++++ => Solumedrol 500 mg => Endoxan 1g

  10. HDM J1-J3 10H 18H 0H 3H 10H 22H 7H Actrapid UI/h 20-----30------40------50-------60-------------------- HD EP C3G EDX SMD TA 11/6 11/5 10/4 8/4 10/5 9/4 12/5 12/6 diurese dobu gkm 10----------6--------------------- norA mg/h 5------------6-------------------- gly 33 40,2 41,2 48,9 32 28 23,5 17,8 cc +++ +++ ++++ +++ +++ ++ pH 7,13 7,04 7,06 6,98 7,26 7,33 7,45 HCO3 9,6 5,0 <5,0 <5,0 9,0 16,5 27,8 K 6,12 6,42 6,51 6,07 5,14 4,72 4,25 lactate 2,2 1,6 1,6

  11. HDM J1-J4 10H 22H 7H 12H 18H 7H 22H 7H Actrapid UI/h 60----------------40--10----4--------6------10------8---6--- HD EP EP EDX SMD SMD SMD TA 11/6 10/5 12/6 13/6 12/6 12/7 11/6 11/6 dobu gkm 10----5------------------------------------------------------- norA mg/h 5----6-------------------5,4----4,8---- -3,6-----3,2-----1,6 gly 32 23,5 17,8 10,5 6,0 11,6 13,3 7,6 cc ++++ +++ +/- - - - - - pH 7,26 7,33 7,45 K 5,14 4,72 4,25 4,06 4,22 lactate 2,2 1,6 1,6 créatinine 202 174 115 107 91

  12. HDM J1-J4 10H 22H 7H 12H 18H 7H 22H 7H Actrapid UI/h 60----------------40--10----4--------6------10------8---6--- HD EP EP EDX SMD SMD SMD TA 11/6 10/5 12/6 13/6 12/6 12/7 11/6 11/6 dobu gkm 10----5------------------------------------------------------- norA mg/h 5----6-------------------5,4----4,8---- -3,6-----3,2-----1,6 gly 32 23,5 17,8 10,5 6,0 11,6 13,3 7,6 cc ++++ +++ +/- - - - - - pH 7,26 7,33 7,45 K 5,14 4,72 4,25 4,06 4,22 lactate 2,2 1,6 1,6 créatinine 202 174 115 107 91 Ac anti Insuline 908787

  13. HDM évolution • Glucophage- Insuline sous -cutanée 48 UI/24H • Cardiopathie dilatée, IM 3/4 Stop dobu/norA J8, diurétiques • Hc(-), ECBU(-) relai J7 C3G par Oracilline Bactrim • Normalisation lymphocytose, TIH, • Réaction pancréatique

  14. HDM évolution CHU: réaugmentation des besoins en insuline: 20 UI/h 6 EP 30/3-15/4 => échec (insuline, Ac) SMD: 240 mg J1-3 puis prednisone 60 mg/j J4 : correction des besoins insuliniques => Actrapid-NPH 56 UI/24H 05/2005: Actrapid-NPH 46 UI (hyper gly apres midi, hypo matin) + 6 Kg, bon état général => Cortancyl 30 mg/J 08/2005 I Cardiaque droite (+ 18 kg) =>Cortancyl 10 mg/J

  15. HDM évolution des Ac anti Insuline Anticorps Totaux Libres 1/1000 Insuline totaux/libres totale/libre initial (02/05) 86% avant CTC 86 71,0 44,5/36,7 1 mois CTC 71,6 70,6 44,7/36,0 4 mois CTC ND ND ND/10,3 95/46µUI/L

  16. Caractère immunogène des insulines 1920: insuline Mélanges impurs d’I porcine /bovine 1950: I131: détection Ac anti Insuline Peptides ilôts, pro insuline, peptide C, glucagon, somatostatine … Insulines semi-synthétiques/recombinantes: Agrégats, zinc, … IgE (réintroduction) => réactions anaphylactiques locales/générales IgG polyclonales => I résistance, maladie sérique

  17. Caractère immunogène des insulines • pureté • Type bœuf > porc > IHumaine • Zinc, protamine (60-90% des NPH) • Injections fréquentes ou continues: précipitation dans pompes • Age, sexe, HLA (DR3-, DR4+) • Auto-anticorps antiI préalables Allergie: I animales, +/- réactions croisée IHumaine Exposition intermittente sulfhydrile: L-cysteine Lipodystrophie: 10-55% I animales => <1% IHum

  18. Insulino-résistance immunologique • diabète 1 : > 1,5 U/kg/J => n 103 UI/J • Pas d’anomalie endocrinienne autre ou facteur de décompensation • IgG Insulines animales +++ 60 à 100%, taux selon pureté I humaine: rare (50% et faible taux) Affinité < I animales Réaction croisée/ I bœuf Analogues monomères immunogénicité = IH recombinante réactivité croisée décroissante

  19. Insulino-résistance immunologique(Koch M, diabetologia ,1989) les anticorps responsables de l ’insulinorésistance sont quantifié en RIA (exprimé en % de liaison de l ’insuline marquée) les anticorps naturels - ne seraient détectés que par les techniques ELISA - ne seraient pas impliqués dans l ’insulinorésistance Dans les 2 cas, synthèse sous la dépendance des lymphocytes B CD5(+) ?? (Micic 1999)

  20. HDM évolution des Ac anti Insuline Anticorps Totaux Libres 1/1000 Insuline totaux/libres totale/libre initial (02/05) 86% avant CTC 86 71,0 44,5/36,7 1 mois CTC 71,6 70,6 44,7/36,0 4 mois CTC ND ND ND/10,3 95/46µUI/L

  21. Insulino-résistance immunologique Micic 1993 H 55 ans DID 1988 => régime, chlopropamide Acidocétose => I porcine 0,7 UI/kgj 1990 1,4 UI /kgj (100 UI/J) Insuline humaine (rapide + NPH) 3,72 UI /kgj (270 UI/J) Ac Anti insuline 78% 1991 5,63 UI /kgj (270 UI/J) => prednisone 2 mg/kgj azathioprine 50 mg/J J7: 8 EP (2L) => 0,75 UI /kgj (50 UI/J) => CTC 10 mg/j azathioprine 50 mg/J

  22. Insulino-résistance immunologique Micic 1993

  23. Insulino-résistance immunologique Micic 1993

  24. Insulino-résistance immunologique Micic 1993 Avant tt Apres tt IgE 133 UI/ml 69,2 IgG 10,8 2,61 Lc 2995 1530 CD4 1591 846 CD8 1030 360 LB 343 288 CD5 17% 12% autoréactifs CD38 + -

  25. Insulino-résistance immunologique Traitements • Corticothérapie Micic 1993 2-5 J => hypoglycémies • Insuline lispro (Humalog) Asai 2003, • arrêt insuline Hara 2000 antidiabétiques oraux, régime

  26. Insulino résistance de type B Lupus ED (Gehi 1999) F 27 ans : toxémie, péricardite, pleurite, arthrite, FAN >1/640 AcDNA+ Sm+ RNP+ SSA+SSB+ C4 HOchloroquine-prednisone Diabète => ADO puis insuline: 1200 UI/J acanthosis nigricans, peptide C , Ac anti Insuline (-) Ac anti récepteur à l ’insuline (+ )1/100 => prednisone 8-15 mg/J + mycophenolate mofetil => échec => cyclophosphamide 750 mgx2 => résolution SC, Nglycémie +/- hypo=> MMF

  27. Insulino résistance de type B Associe - Diabète incontrôlable - Acanthosis nigricans - Hyperandrogénisme ovarien • Lupus ED: EP EDX relais azathioprine ciclosporine • Sjogren: CTC endoxan puis rechute • Sclérodermie: CTC endoxan • Cirrhose biliaire primitive • Anomalies bio isolées: ↓GB ↑↑FAN

  28. Syndrome de l ’hypoglycémie auto-immune - différent: - Ac anti insuline humaine endogène à affinité faiblepour l ’insuline => relargages => Hypoglycémies spontanées

  29. Diabète - Facteurs d’insulinorésistance Tous les diabétiques expriment un minimum d’insulinorésistance Epstein NEJM 1991(325)13:938

  30. Diabète - Facteurs d’insulinorésistance Epstein NEJM 1991(325)13:938

  31. Diabète - Facteurs d’insulinorésistance Epstein NEJM 1991(325)13:938

  32. Conclusion • Insulino-résistance immunologique actuellement exceptionnelle (insuline humaine) • Nombreuses autres causes • EP utilisés dans certains cas, • dans notre observation: Les bons vieux corticoides (- chers, + efficaces)

  33. Bibliographie Koch M, Sodoyez JC, Sodoyez-Goffaux F, Dozio N, Di Silvio LS, Kurtz AB. Is quantitative assessment of insulin-antibodies and autoantibodies feasible? Diabetologia. 1989 Nov;32(11):774-8. Schernthaner G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins. Diabetes Care. 1993 Dec;16 Suppl 3:155-65. Review Hara K, Tobe K, Uchigata Y, Nakazono M, Yasuda K, Terauchi Y, Iwamoto Y, Akanuma Y, Kimura S, Kadowaki T. Antibody-mediated insulin resistance treated by cessation of insulin administration. Intern Med. 2000 Feb;39(2):143-5. Asai M, Kodera T, Ishizeki K, Uebori S, Kashiwaya T, Itoh H, Makino I. Insulin lispro reduces insulin antibodies in a patient with type 2 diabetes with immunological insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2003 Aug;61(2):89-92.

  34. Bibliographie Micic D, Brkic S, Kendereski A, Popovic V, Zoric S, Nikolic JA, Igrutinovic L, Ivanoska D, Manojlovic D, Micic J. Immunological resistance to human biosynthetic insulin--effects of immunosuppression and plasmapheresis. Diabetes Res Clin Pract. 1993 Jan;19(1):83-9. Gehi A, Webb A, Nolte M, Davis J Jr. Treatment of systemic lupus erythematosus-associated type B insulin resistance syndrome with cyclophosphamide and mycophenolate mofetil. Arthritis Rheum. 2003 Apr;48(4):1067-70. Insulin resistance--mechanisms, syndromes, and implications. Moller DE Flier JS N Engl J Med. 1991 Sep 26;325(13):938-48

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