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Top-Ten 2007

Top-Ten 2007. Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC IRCM, CHUM, Université de Montréal. Déclaration d’intérêts. Subventions : Pfizer, BI, Astra-Zeneca, Novartis,Sanofi-Aventis Comité Aviseur: Pfizer, Merck,BI, Novartis Conférencier: Novartis, Pfizer, Merck, BMS, BI. Top Ten 2007.

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Top-Ten 2007

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  1. Top-Ten 2007 Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC IRCM, CHUM, Université de Montréal

  2. Déclaration d’intérêts • Subventions : Pfizer, BI, Astra-Zeneca, Novartis,Sanofi-Aventis • Comité Aviseur: Pfizer, Merck,BI, Novartis • Conférencier: Novartis, Pfizer, Merck, BMS, BI

  3. Top Ten 2007 • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  4. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008:148:30-48 • Objectif: Déterminer l’effet des ARA versus traitements alternatifs incluant IECA sur la protéinurie. • Déterminer l’effet des ARA comparé a un traitement combiné ARA-IECA • 49 études de 6181 patients .Comparaisons a 1-4 mois et de 5-12 mois • - 12 études avec placebo • - 9 études avec CCB • - 23 études avec IECA • - 16 études IECA-ARA

  5. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008;148:30-48 • ARA réduisent la protéinurie plus que placebo et CCB • Placebo 0.57 (95% 0.47-0.68) 1-4 mois • 0.69 (95% 0.62-0.77) 5-12 mois • CCB 0.66 (95% 0.63-0.69) 1-4 mois • 0.62 (95% 0.55-0.70) 5-12 mois • ARA et IECA réduisent protéinurie a un degré similaire • ARB + IECA réduisent la protéinurie plus que chaque agent pris séparément • ARB versus ARB-IECA O.75 (0.68-0.85) • IECA versus ARB-IECA 0.78 (0.72-0.84)

  6. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008 ; 148:30-48 • Meta-analyse avec une grande population (n=6181) mais plusieurs études diverses (N=48) • Pas d’information sur les doses d’IECA et ARA utilisées. Le bénéfice pourrait être similaire si la dose de l’un ou de l’autre avait été doublé • Peu de connaissances des effets a long terme de cette combinaison chez les patients avec atteinte rénale en particulier l’hyperkaliémie et la progression de la maladie rénale • Etudes a long terme a faire sur l’utilité de la combinaison IECA-ARA. ONTARGET ne s’adresse pas spécifiquement a cette population

  7. Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality studyMachizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439 • Etude prospective randomisée ouverte (PROBE) avec randomisation a valsartan + traitement usuel versus traitement usuel sans ARB • Objectif primaire: mortalité et morbidité CV • ACV et ICT • IM, admission pour IC, angine, anévrysme disséquant,creatX2 ou dyalise. (premier évènement • Objectif secondaire: Tous les évènements qui sont primaires (seconds évènements) • Population de patients hypertendus, coronairiens, insuffisance cardiaque ou une combinaison de ces 3 maladies déjà sous traitement médical

  8. Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality studyMachizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439 - N= 3081 des hopitaux de l’université Jikei de Tokyo avec suivi de 3 ans pour voir une différence de 20% entre les groupes. - Etude cessée de facon prématurée par le DMSB parce que le groupe traitement avait atteint cette différence (92 versus 149) - Médication a la fin de l’étude V Usuel ACEI 29% 58% CCB 67% 95% ARB 95% 0% Diur 6% 17% BB 20% 22% -TA au début 139/81 mmhg et a la fin de l’étude 132/76.7 mmhg et identique. Dose moyenne de Valsartan 75 mg

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  10. Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality studyMachizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439 Conclusion des auteurs:L’addition d’un ARB valsartan a un traitement standard comparé a un traitement standard, chez des patients japonais avec maladies cardiovasculaires réduit l’incidence d’évènements combinés CV,cérébrovasculaires et vasculaires Limitations -Peu d’évènements -PROBE- Ne protège pas contre le biais d’admission -Ensemble de maladies CV incluant post-IM,IC,HTA -ICT,et admission pour angine ou Ins Card comme critère et objectif -Pas diffférence d’infarctus et mortalité -29% IECA+ARB versus 58% seulement IECA

  11. Top Ten 2007 • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  12. Renoprotection of optimal antiproteinuric doses (ROAD) study: A randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiencyHou FF et al. J Am Soc Neprol 18: 1889-1898:2007 • Étude PROBE faite dans un centre en Chine • N= 360 Patients avec une creatinine entre 132 et 442 umol./L, maladie rénale non-diabétique et protéinurie > 1 Gm et pas de maladie CV dans l’année précedente • Objectif: Creatinine X2, I Rénale terminale,décès • Secondaires: protéinurie,FRG, • Suivi de 3 ans • Randomisation • 1- Benazepril 10 mg • 2- Benazepril 40 mg • 3- Losartan 50 mg (Titration) • 4- Losartan 200mg (Titration) • Antihypertenseurs pour BP <130/80 mmhg (BB,BCC,diuretiques,CNS)

  13. Renoprotection of optimal antiproteinuric doses (ROAD) study: A randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiencyHou FF et al. J Am Soc Neprol 18: 1889-1898:2007 • Une augmentation de la dose des IECA ou ARA contribue à réduire la protéinurie • TA bien controllée • Étude PROBE faite dans un centre en Chine • Pas de titration forçée • Hyperkalliémie (10 versus 6)

  14. Top Ten 2007 • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  15. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertensionChapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845 • Publication secondaire de l’étude ASCOT (Lancet 2005) • ASCOT : Amlodipine+perindopril versus atenolol+BFZ. . Doxazosin comme troisiéme médicament • Ajout de spironolactone (4ème médication) pour 1441 patients considérés comme résistants aux traitements avec exclusion des cas d’hyperaldostéronisme et ins cardiaque • Suivi moyen initial de 3.2 ans pre spironolactone et 1.3 ans post-spironolactone. • Dose moyenne de départ de 25 mg et de suivi 35 et 41 mg

  16. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertensionChapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845 Pre Post • TAS 156.9 ± 18 135.1±18.8 • TAD 85.3±11.5 75.8±10.7 • Age moyen 63 ans • Effets secondaires : Gynécomastie (6%) • Labo: • K – Augmentation moyenne de 0, 4 mmol. (55 > 5.5 mmol et 19 > 6.0mmol) • Creatinine - Augmentaion de 13 umol/L

  17. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertensionChapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845 • Réduction importante de TA surtout comme 4ème agent antihypertenseur. • K – Augmentation moyenne de 0, 4 mmol. (55 > 5.5 mmol et 19 > 6.0mmol) . • Creatinine - Augmentation de 13 umol/L • Gynécomastie chez 6% • Pas de controle de placebo mais apres 3 ans de protocole • Biais de sélection • Probablement plus de cas d’hyperaldostéronisme non diagnostiqués • Pas de notion de sous groupe (IECA)

  18. Top Ten 2007 • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  19. Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial (Étude VALIDD)Salomon S et al Lancet 2007:369: 2079-2087 • Objectif: Chez des patients hypertendus avec dysfonction diastolique, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine pourront améliorer la fonction diastolique plus que les autres antihypertenseurs (38 semaines) • Inclusion: HTA> 140 ou > 90 mmhg et dysfonction diastolique • Protocole Randomisé Double Insu – • Traitement standard + valsartan 160mg augmenté a 320 mg • Versus traitement standard+ placebo • Dans les 2 cas addition de diurétiques,BB ou CCB, Alpha bloqueurs pour obtenir TA < 135 et< 80 mmhg

  20. Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial(Étude VALIDD)SalomonS et al Lancet 2007:369: 2079-2087 • N = 384 de 41 centres • TA Valsartan Placebo 143/85 - 130/78 144/87 -134/81 Δ 12.8/7.1 Δ 9.7/5.5 97% des sujets ont obtenu TA à cible Plus de diurétiques et de BCC dans le placebo

  21. Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial (Étude VALIDD)SalomonS et al Lancet 2007:369: 2079-2087 Pas de différence dans l’amélioration de la fonction diastolique des 2 groupes . Amélioration cependant légère mais significative avec une réduction de TA de plus de 9 mmhg Plus d’amélioration de la valeur de base à celle de 38 semaines qu’entre les deux groupes Réduire la TA est l’objectif important Limitations: Impact clinique de leurs résultats est à déterminer Association de plusieurs médicaments

  22. Top Ten 2007 • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  23. Pronostic superiority of daytime ambulatory blood pressure in four populations: a meta-analysis of 7030 individualsHansen TW J Hypertension 2007;25:1554-1564 • Objectifs: Evaluer la valeur prédictive des TA systoliques et diastoliques mesurées de façon conventionnelle ou ambulatoire diurne • Meta-analyse de 7030 sujets – 56.2±14 ans dans 4 pays avec suivi de 9.5 ans. • Développement d’une base de données d’études de populations de 4 pays . Études étaient inclues si les données de base étaient disponibles et si le suivi incluait des données de mortalité-morbidité . • HTA définie comme 140/90 mmhg conventionel et 130/80 et 135/85 mmhg pour HTA ambulatoire

  24. Pronostic superiority of daytime ambulatory blood pressure in four populations: a meta-analysis of 7030 individuals(IDACO)Hansen TW J Hypertension 2007;25:1554-1564 MAPA de beaucoup supérieure la TA conventionnelle pour prédire les évènements cardiovasculaires Les risques de HTA isolée de bureau et de l’HTA masquée étaient intermédiaires à la normotension et à l’hypertension Le risque de l’HTA isolée de clinique était moindre que l’HTA véritable Limites: 4 cohortes Une seule mesure au bureau pour le diagnostic HTA MAPA non standardisé Pas d’ajustement pour le traitement

  25. Top Ten 2007 • 4- HTA masquée et SNA • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  26. Neurogenic abnormalitiles in masked hypertensionGrassi G et al Hypertension 2007;50:537-542 • Objectif:Mesure l’activité du systéme sympathique chez des patients avec HTA masquée, sarrault blanc, hypertension et normotension • Études de l’activité du système nerveux autonome mesurée par (MSNA) soit l’activité enregistrée par l’activité post ganglionaire sympathique efférente musculaire. Activité mesurée par une microélectrode dans le nerf péroné • Activité da la modulation baroréflexe enregisrée apres injection de phenylephrine • MAPA Clinique • NT = 20 117/72 122/78 • HTA= 18 136/84 159/85 • Masquée=18 130/82 128/82 • HTA isolée de clinique=18 120/75 145/91

  27. Neurogenic abnormalitiles in masked hypertensionGrassi G et al Hypertension 2007;50:537-542 HTA masquée est associée avec une augmentation de l’activité du systéme sympathique HTA isolée de la clinique a aussi une augmentation de l’activité sympathique Pas d’explications pour les différences de TA en présence d’une activité sympathique similaire

  28. Top Ten 2007 • 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) • 4- HTA masquée et SNA • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  29. Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958 • Meta-analyse : • 17 études avec IECA (N=101,626) 9 études avec ARA (n=45,212) • Évènements : Age moyen de 65 ans et 61% d’hommes • ACV = 6419 • MCAS= 9048 • IC = 7199

  30. Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958 • CONCLUSION;Pour les protocoles d’IECA et ARA, le dégré de réduction de la TA était directement associé a la réduction du risque d’ACV, de maladie coronairienne et d’insuffisance cardiaque. • Pour la maladie coronaire, l’analyse indiquait que les IECA conféraient une protection au dela de la réduction de la TA mais pas pour les ARA • Effet de TA Effet indépendant (chaque 5 mmhg) (0 mmhg de TA) • IECA ARB IECA ARB • Réduction des ACV 19% 26% -2 % 1% • Réduction des MCAS 16% 17% 9% - 8% • Réduction des IC 27% 12% 5 % 17%

  31. Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958 • Limitations des méta-analyses qui confirment des résultats antérieurs ( la TA est un déterminant majeur de l’effet des antihypertenseurs) • Pas d’évidence d’un effet négatif des ARA sur la maladie CV. Les observations d’un effet des IECA au dela de la TA ne s’est pas confirmé ni réfuté par les études de comparaison IECA-ARA post-infarctus • Attente de ONTARGET

  32. Top Ten 2007 • 2-ADVANCE • 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) • 4- HTA masquée et SNA • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  33. Effect of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the Advance trial):a randomised controlled trialAdvance collaborative group. Lancet 2007;370:829-840) • Protocole randomisé double-insu avec placebo chez 11,140 patients diabétiques type 2 normotendus ou hypertendus. Design factoriel qui évalue dans la même population le traitement intensif du diabète par glicazide-MR versus traitement usuel (dec 2007) • Randomisation a un placebo ou perindopril-indapamide • Objectifs primaires • Evenements macrovasculaires majeurs:Mortalité CV,IM,ACV • Evenements microvasculaires majeurs: nephropathie de novo, qui se dégrade ,dyalise ou retinopathie proliferative Objectfs secondaires Mort CV, SCA incluant IM silencieux,angioplastie,chirurgie Ins cardiaque,ACV,MCA,neuropathie,problémes visuels,démence etc

  34. Effect of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the Advance trial):a randomised controlled trialAdvance collaborative group. Lancet 2007;370:829-840) L’utilisation d’un IECA avec un diurétique et d’une réduction de la TA de 140/77 a 135/75 (5/2 mmhg) chez un groupe de patients DB type II a été associée 1-Une réduction significative -d’un ensemble d’évènements macro et microvasculaires majeurs (16.8 a 15.3 %) -de la mortalité CV et totale -des évènements Coronairiens totaux 2- Une réduction non-significative -des évènements macrovasculaires et microvasculaires majeurs -une réduction non significative des évènements coronairiens majeurs 3- Pas de réduction des évènements cérébrovasculaires et rétiniens 4- Réduction du nombre de nouveaux cas de dyalise

  35. Top Ten 2007 • 1- Chocolat et coronaires • 2-ADVANCE • 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) • 4- HTA masquée et SNA • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

  36. Dark Chocolate Improves Coronary Vasomotion and Reduces Platelet ReactivityFlammer AJ et al Circulation.2007;116:2376-2382 • Le chocolat noir a des propriétés puissantes d’antioxydant • Étude double-insu randomisée controllée d’un chocolat noir riche en flavonoid(70%) et d’un chocolat sans flavonoid sur l’activité endothéliale coronaire et l’activité antiplaquettaire • Population: 22 patients en attente de transplantation cardiaque et cédulés pour une coronarographie • 2 heures post chocolat: Cold Pressor Test et injection IC de 100 ug nitroglycérine

  37. Dark Chocolate Improves Coronary Vasomotion and Reduces Platelet ReactivityFlammer AJ et al Circulation.2007;116:2376-2382 • Diamètre coronaire a augmenté après chocolat • 2.36±0.51 à 2.51±0.59mm (p<0.01) • 2.23±0.54 à 2.20±0.57mm (NS) controle • Vasomotlilé coronaire post Cold Pressor Test +4.5±11.4% post chocolat -4.6±10.7% post controle Réduction de la réactivité plaquettaire

  38. Top Ten 2007 • 1- Chocolat et coronaires • 2-ADVANCE • 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) • 4- HTA masquée et SNA • 5- HTA masquée • 6- Étude VALIDD • 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) • 8- Etude ROAD • 9- Etude JIKEI • 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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