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ARTERIOSCLEROSI • ARTERIOSCLEROSI: processo morboso di tipo degenerativo ad andamento cronico che interessando le pareti delle arterie (prevalentemente la media) ne comporta un ispessimento ed un indurimento (sclerosi) che compare con il progredire dell'età. Questo indurimentoarterioso è la conseguenza dell'accumulo di tessuto connettivale fibroso a scapito della componente elastica • ATEROSCLEROSI (dal greco atera=pappa, poltiglia) ed è riferito ad un complesso di alterazioni della parete arteriosa, caratterizzato dalla presenza di un deposito lipidico al di sotto dell’intima. Colpisce le arterie di grosso e medio calibro.
ATEROSCLEROSI • Anatomicamente, la lesione caratteristica dell'aterosclerosi è l'ateroma o placca aterosclerotica, ossia un ispessimento dell'intima (lo strato più interno delle arterie, che è rivestito dall'endotelio ed è in diretto contatto con il sangue) delle arterie dovuto principalmente all'accumulo di materiale lipidico (grasso) e a proliferazione del tessuto connettivo. • Clinicamente l'aterosclerosi può essere asintomatica oppure manifestarsi, di solito dai 40-50 anni in su, con fenomeni ischemici acuti o cronici, che colpiscono principalmente cuore, encefalo, arti inferiori e intestino.
ATERIOSCLEROSI • Le arterie e le vene hanno pareti più spesse costituite da tre strati concentrici: • 1) La tunica intima: è lo strato che si trova a diretto contatto con il flusso sanguigno ed è formato da tessuto endoteliale (epitelio interno) che poggia su fibre elastiche con abbondante sostanza intercellulare che formano la lamina elastica interna ampiamente fenestrata • 2) La tunica media: strato intermedio è formata da diversi strati di fibre muscolari lisce disposte ordinatamente e intercalate da fibre elastiche e collagene. • 3) La tunica avventizia: è anch’essa costituita da fibre elastiche e collagene, ma intercalate da tessuto connettivo. • La parete dei grossi vasi arteriosi ha però uno spessore maggiore ed è più elastica
ATERIOCLEROSI • Le vere cause dell'ateriosclerosi non sono del tutto chiare. Sappiamo tuttavia che ci sono dei fattori che aumentano il rischio di contrarre la malattia. • L'età avanzata ed il sesso maschile. Le donne ne sono colpite in misura minore e solo dopo la menopausa. • La familiarità; cioè l'aver parenti prossimi che hanno sofferto della malattia aterosclerotica in età precoce (nei maschi <55 anni, nelle femmine <65 anni) • La dieta ricca di grassi, specie d'origine animale. • Il fumo di sigaretta. • Livelli elevati di Trigliceridi e Colesterolo. • La scarsa attività fisica. • L'eccessivo consumo d'alcool. • L'obesità. • Il diabete. • L'aumento della pressione arteriosa. • L'essere esposto a frequenti "stress". • Diabete mellito Iperomocisteinemia
IPEROMOCISTEINEMIA • Il termine iperomocisteinemia indica una presenza eccessiva di omocisteina a livello ematico. L'iperomocisteinemia è considerato un importante e indipendente fattore di rischio per gli incidenti cardiovascolari (aterosclerosi, infarto del miocardio), cerebrovascolari (ictus) e periferico-vascolari (trombosi arteriose e venose). Si stima che i soggetti affetti da iperomocisteinemia abbiano il doppio di probabilità di incorrere in incidenti vascolari rispetto a coloro che hanno valori entro i range di normalità. valori nella norma: <13 μmol/l • valori moderatamente elevati: da 13 a 60 μmol/l • valori severamente elevati: >60 μmol/l. • Alcuni studi riportano che l'iperomocisteinemia rappresenta un notevole fattore di rischio nello sviluppo della malattia di Alzheimer; inoltre si è osservato un elevato livello ematico di omocisteina nell’artrite reumatoide nel LES nelle donne che hanno subito distacco placentare e aborto spontaneo. Livelli ematici di omocisteina superiori alla norma sono stati osservati inoltre nell’ipotiroidismo e nella psoriasi. Infine, l'iperomocisteinemia viene considerata un forte fattore di rischio per fratture dovute a osteoporosi.
OMOCISTEINA E DANNI VASCOLARI • Attualmente non esistono dati certi che spieghino i meccanismi attraverso i quali l'omocisteina provoca un danno a livello vascolare. • Si suppone che, a lungo termine, elevati valori plasmatici di omocisteina provochino gravi danni a livello endoteliale fino al punto di causare la trombosi. • Alcuni autori ritengono inoltre che l'omocisteina sia responsabile della riduzione dell'azione dilatante legata all'ossido nitrico endoteliale dal momento che essa ne antagonizza la sintesi e la funzione; • si ritiene anche che l'omocisteina, provocando la formazione dell'anione superossido, precursore del radicale citotossico perossinitrito, aggravi lo stress ossidativo. • Un'altra ipotesi prende in considerazione il fatto che l'omocisteina favorisce il proliferare delle cellule muscolari lisce con conseguente aumento dell'adesione a livello dell'endotelio e aumento di deposito di colesterolo LDL Questo aminoacido, è responsabile della trasformazione della protrombina in trombina e quindi della formazione di fibrina,
OMOCISTEINA L'omocisteina è un aminoacido solforato che deriva dalla metabolizzazione della metionina; quest'ultima è un aminoacido essenziale che contiene gruppi sulfurici e che deriva dalle proteine che vengono assunte dal nostro organismo con l'alimentazione (latte,pollo,uova,carnedimanzo,pesche,uva) .Le principali vie metaboliche dell'omocisteina che ne mantengono i livelli intracellulari entro un determinato range sono due: via della rimetilazione • via della transulfurazione.
OMOCISTEINA • Nel primo caso l'omocisteina viene convertita a metionina attraverso l'utilizzo di tre enzimi: la metionina-sintetasi, la metilenetetraidrofolato-reduttasi e la β-ina-sintetasi..Nel secondo caso l'enzima utilizzato è l'enzima cistationina-β-sintetasi e il risultato finale della degradazione è l'aminoacido cisteina. In entrambe le vie vengono coinvolte alcune vitamine del gruppo B: la vitamina B9 (acido folico), la vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B6 (piridossina) e la vitamina B2 (riboflavina). Quando le vie metaboliche raggiungono la saturazione, l'omocisteina intracellulare entra in circolo e si ha un innalzamento dei livelli plasmatici di questo aminoacido; a questo punto l'omocisteina può legarsi alle proteine plasmatiche oppure essere eliminata per via renale. Un funzionamento corretto degli enzimi coinvolti nelle vie metaboliche dell'omocisteina è fondamentale affinché i livelli plasmatici di questo aminoacido restino nella norma.
ARTERIOSCLEROSI ALTERAZIONI PRECOCI. LESIONI FONDAMENTALI Macroscopicamente l'aterosclerosi si manifesta fondamentalmente con tre lesioni elementari, che rappresentano le fasi evolutive della malattia: • Macchia o stria lipidica • Placca fibrosa • Lesione complicata
ATEROSCLEROSI • Le strie lipidiche sono strie allungate di 1-2 mm, ma talora raggiungono 1 cm o più, di colore giallastro e bordi netti, che spiccano sul colore biancastro dell'intima; sono di solito piatte e presentano una superficie liscia e continua. Sono caratterizzate dall’accumulo focale di cellule muscolari lisce intimali circondate da lipidi. Si tratta di lesioni reversibili: in presenza dei fattori di rischio cardiovascolare possono progredire nelle lesioni più avanzate, ma se questi mancano possono regredire. Strie lipidiche compaiono nell'aorta di tutti i bambini che abbiano più di 1 anno, possono essere presenti anche alla nascita . • Con l’invecchiamento della stria lipidica le cellule muscolari si infarciscono sempre piu’ di lipidi fino ad assumere l’aspetto di cellule schiumose (foamcells).
ATEROSCLEROSI • La placca fibrosa consiste di un ispessimento circoscritto, sporgente sul piano dell'intima, di colorito bianco perlaceo o lievemente giallognolo, di dimensioni varie, da qualche millimetro a diversi cm. La superficie è liscia o alquanto scabra ma continua, la consistenza è dura. Alla sezione, l'aspetto può essere omogeneo oppure variegato per la presenza di un centro decisamente giallo, molle o poltaceo, unto e asportabile (la cosiddetta pappa ateromasica), ricoperto verso l'intima da un rivestimento fibroso, detto cappa, duro e biancastro. Le placche ateromatose hanno nell'uomo una distribuzione abbastanza costante: in ordine decrescente sono interessate: aorta addominale, fino alla biforcazione delle arterie iliache, arterie coronarie, di solito entro i primi 6 cm; arterie poplitee, femorali e aorta toracica, in particolare intorno agli osti delle arterie intercostali; carotidi interne. Sono invece di solito risparmiati i vasi delle estremità superiori.
ATEROSCLEROSI • Le placche fibrose possono poi andare incontro ad ulteriori complicazioni (ulcerazione, emorragia, trombosi, calcificazione), determinando così il terzo e più grave stadio aterosclerotico, lelesioni complicate
LIPOPROTEINE • I lipidi sono trasportati nel sangue sotto forma di complessi con proteine che vengono definiti lipoproteine, di forma sferica nei quali i lipidi occupano la porzione centrale, circondati da fosfolipidi e colesterolo e da peculiari proteine dette apolipoproteine o apoproteine di cui si conoscono 10 diversi tipi • Le lipoproteine sono generalmente divisibili in due macrogruppi: • le lipoproteine legate all'apoA che mediano il trasporto di colesterolo e trigliceridi da fegato e intestino verso i tessuti periferici; • le lipoproteine non legate all'apoB, che raccolgono gli stessi contenuti a livello dei tessuti periferici per portarli al fegato. • Per densità • Le categorie generali di lipoproteine, elencate in ordine dalla più grande e meno densa (più grasso che proteina) alla più piccola e più densa (più proteina e meno grasso): • chilomicroni, le meno dense, raccolgono soprattutto trigliceridi a livello dell'intestino tenue introdotti con la dieta e sono dirette ai tessuti muscolare e adiposo prima di essere catturati dal fegato; • VLDL - trasportano il triacilglicerolo appena sintetizzato dal fegato al tessuto adiposo. • Lipoproteine a densità intermedia o IDL (Intermediate density lipoprotein) - sono intermedie tra le VLDL e le LDL. Non sono normalmente riscontrabili nel sangue. • Lipoproteine a bassa densità o LDL (Low density lipoprotein) - trasportano il colesterolo dal fegato alle cellule del corpo. Talvolta sono riferite come le lipoproteine del "colesterolo cattivo" . • Lipoproteine ad alta densità o HDL (High density lipoprotein) - recuperano il colesterolo dal corpo e lo ritrasportano al fegato. Sono note come le lipoproteine del "colesterolo buono
ATEROSCLEROSI • PATOGENESI Comprende tre eventi fondamentali: • Lesione dell’endotelio • Interazione tra parete arteriose e piastrine, lipoproteine • Proliferazione delle cellule muscolari lisce
ATEROSCLEROSI • Gli eventi iniziali nella formazione dell'aterosclerosi (aterogenesi) vanno identificati nel danno dell'endotelio (danno funzionale o disfunzione endoteliale ) e nell'accumulo e successiva modificazione (aggregazione, ossidazione e/o glicosilazione) dellelipoproteine a bassa densità (LDL) nell'intima delle arterie, due eventi che si influenzano a vicenda. • L'accumulo delle LDL è dovuto non solo all'aumento della permeabilità dell'endotelio funzionalmente o anatomicamente danneggiato, ma anche al loro legarsi ai costituenti della matrice extracellulare dell'intima; legame che aumenta il tempo di residenza in loco delle lipoproteine. Un fattore importante che causa un aumento della matrice connettivale intimale (ispessimento dell'intima) è rappresentato dall'attrito della corrente sanguigna sulla superficie vasale (stress emodinamico), che è particolarmente accentuato in corrispondenza delle ramificazioni e delle curvature dei vasi, sedi che risultano particolarmente predisposte allo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche
ATEROSCLEROSI • I macrofagifagocitano le lipoproteine infiltrate ed ossidate nell'intima e si trasformano nelle cellule schiumose, che caratterizzano le strie lipidiche (fattystreaks). La secrezione di citochine e di fattori di crescita, principalmente di derivazione macrofagica, induce la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla media nell'intima, dove proliferano, si differenziano nel fenotipo “sintetico” e sintetizzano matrice extracellulare, determinando la trasformazione delle fattystreak nelle lesioni avanzate. Alla crescita delle lesioni può contribuire l'adesione di piastrine all'intima denudata e il formarsi di trombi intramurali, conseguenti alla erosione/ulcerazione delle placche aterosclerotiche. Quindi, nella patogenesi dell'aterosclerosi intervengono l'endotelio, i leucociti, le cellule muscolari lisce e le piastrine e rivestono un ruolo fondamentale l'infiltrazione lipidica della parete arteriosa e l'azione meccanica del flusso sanguigno sulle pareti dell'arteria.
ATEROSCLEROSI • Quali sono i sintomi dell'arteriosclerosi? • L'arteriosclerosi non dà alcun disturbo. La malattia evolve in modo silente e dà segno di sé solo quando si verificano le complicanze. Queste sono causate da una notevole riduzione del flusso di sangue, per l'accrescimento della placca che finisce per occupare gran parte del vaso, o dalla sua frammentazione ed "embolizzazione" o dalla "trombosi", cioè dall'improvvisa coagulazione del sangue in corrispondenza di una placca, che determina l'improvvisa occlusione dell'arteria. • Quando questi fatti accadono, il flusso di sangue e d'ossigeno ai tessuti, si riduce in modo drammatico. Questa condizione si chiama ischemia ed è causa di dolore intenso ed altri gravi conseguenze che dipendono dalle arterie interessate: • Se sono interessate le arterie che nutrono il cuore, si parla di malattia coronaria, che provoca dolore toracico (angina) e l'infarto. • Se ad essere interessate sono le arterie che nutrono il cervello, si può avere un attacco ischemico transitorio (TIA) o un ictus vero e proprio con paralisi persistenti. • Quando sono colpite le arterie che irrorano gli arti inferiori, si ha un dolore intermittente alle gambe durante la marcia che può aggravarsi sino alla gangrena delle gambe.
