Session IV Professor Stanley Kaye Royal Marsden Hospital London, UK

1. Session IV Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon, UK The shift, moving forward

2. Základní úvahy • Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování? • přežití bez progrese (PFS) • celkové přežití (OS) • perspektiva pacientů • vliv na kvalitu života • Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem? • klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce) • cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP) • funkční zobrazovací metody

3. Základní úvahy • Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat? • léčba do progrese • pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině • nové kombinace: • týdenní paklitaxel • intraperitoneální chemoterapie • jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky • po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem

4. Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích

5. Protilátky inhibující VEGF receptor Solubilní VEGF receptory (VEGF-TRAP) Protilátky inhibující VEGFBevacizumab  Permeabilita VEGF Kationový kanál VEGF receptor-2 Migrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití Ribozymy Angiogeneze Lymfangiogeneze Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu:bude to „velká chvíle“? Inhibitory tyrosinkinázy Malé molekuly inhibující receptor – inhibitory tyrosinkinázy – P P– – P – P P– P– – P P– P– P– – P – P Kaye SB. J Clin Onc, 25, 5150-2, 2007, edit. Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny

6. GOG 218 ICON-7 • Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20%; perforace střeva <2%) • A co celkové přežití? • Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese • Poměr rizik: 0,70 a 0,81 15% 1,0 1,0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,8 0,8 0,6 0,6 CP + Pl  Pla (Arm I) CP + Av15  Pl (Arm II) 17,3 19,0 CP + Av15  Av15 (Arm III) 0,4 0,4 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 Doba (měsíce) Doba (měsíce) 0,2 0,2 0 0 Souhrn informací o produktu AvastinRoche Data on FilePerren, et al. NEJM 2011 HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti

7. Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV) ve studii ICON7 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Perren, et al. NEJM 2011

8. Zásadní otázky Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme? Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch? Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

9. Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě? Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné? “Kdy se má nemoc vrátí?” “Můžete s tím něco dělat?” “Jaká je odvrácená strana té léčby?” Názor Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence

10. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch? Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce • Co je suboptimální cytoredukce? • jakékoli reziduum, nebo reziduum >1cm? Cirkulující biomarkery • pVEGF-A • jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní? • polymorfismus Funkční zobrazování • je DC-MR při primární léčbě užitečný?

11. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu? Trvání léčby • AGO-OVAR 17 Léčba rekurentního/resistentního onemocnění • OCEANS, GOG-0213, AURELIA Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu • GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA Kombinace s intraperitoneální chemoterapií • GOG-0252 Opakovaná léčba Avastinem • MITO/MaNGO

12. OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií 1,0 0,8 0,6 Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,4 0,2 0 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0 Aghajanian, et al. ASCO 2011

13. Kdy budou nová data GOG-0262Data o účinnosti a bezpečnosti OCTAVIAKonečná data o bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012) OCTAVIA přežití bez progrese ICON 7Konečné hodnocení celkového přežití GOG-0252přežití bez progrese 2012 2013 2014 AURELIApřežití bez progrese (přihlášeno na ASCO 2012) AURELIA OCEANS GOG-0213Data o účinnosti a bezpečnosti Konečné hodnocení celkového přežití AURELIAkvalita života Avastin v primární léčbě Avastin při rekurenci

14. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu? Nové kombinace • anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF,léky rozrušující cévy („disrupting agents“) • inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP) Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci

15. Jiné antiangiogenní léky Inhibitory tyrosinkinázy U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii

16. Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace Ovariální karcinom stádia III/IV Primární operace Neoadjuvantní chemoterapie Intervalová cytoredukce Ne Reziduum po operaci? Ano Avastin + chemoterapie (režim s platinou) Chemoterapie (režim s platinou) Rekurence Citlivost k platině? Ano Ne Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin? Avastin + chemoterapie Chemoterapie

17. Avastin v léčbě karcinomu vaječníků Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech