1 / 25

Miotoni čni poremećaji i kanalopatije

Miotoni čni poremećaji i kanalopatije. V. Rakočević-Stojanović,. Miotonični poremećaji. Bolest Način nasledjivanja Miotonična distrofija tip 1 AD (M. Steinert) Miotonična distrofija tip 2 AD (ZNF9) (MD2, PROMM, PROMD) Kongenitalna miotonija

grant
Download Presentation

Miotoni čni poremećaji i kanalopatije

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Miotonični poremećaji i kanalopatije V. Rakočević-Stojanović,

  2. Miotonični poremećaji • Bolest Način nasledjivanja • Miotonična distrofija tip 1 AD (M. Steinert) • Miotonična distrofija tip 2 AD (ZNF9) (MD2, PROMM, PROMD) • Kongenitalna miotonija a. Thomsenova bolest AD b. Beckerova bolest AR • Kongenitalna paramiotonija AD • Periodične paralize AD • Hondrodistrofična miotonija AR (Schwartz-Jampelov sindrom) • Miotonija kod hipotireoze (Hoffmanov sindrom) • Neuromiotonija • Miotonija izazvana lekovima • Miotonija udružena sa malignim oboljenjima

  3. ISTORIJAT MD1 • 1888.godine Dana ukazuje na MD kao multisistemsko oboljenje • 1909.godine Steinert daje detaljan opis MD • 1916. godine Rohrer ukazuje na MD kao nasledno oboljenje • 1918. godine Fleischer navodi autozomno dominantni tip nasledjivanja MD • 1992.godine Brook i sar.dokazuju da MD1 nastaje kao posledica ekspanzije CTG tripleta na 3’ nekodirajućem delu i RNA, gena za serin-treonin-protein kinazu (MDPK) na hromozomu 19q13.3.

  4. Glatki mišićiusporena pasaža jednjaka i creva, disfunkcija analnog sfinktera i uterusa Srce poremećaj srčanog sprovodjenja, srčani blok, poremećaj ritma, kardiomiopatija Plućaaspiraciona pneumonija hipoventilacija Periferni nervi oštećenje pretežno motornih vlakana Mozakoligofrenija kod kongenitalne forme, blaga ili umereno izražena mentalna deterioracija kod adultne forme, hipersomnija insulinska rezistencija, poremećaj faktora rasta i drugih hipofiznih funkcija Oči katarakta, degeneracija retine, okularna hipotonija, ptoza, slabost ekstraokularnih mišića Skeletni sistem frontalna hiperostoza, povećana pneumatizacija sinusa, anomalije selarne regije Koža prevremena alopecija, kalcificirajući epiteliomi Najčešći poremećaji kod MD1 • Endokrini sistematrofija testisa,

  5. Kongenitalni tip 1000-4000 Klasičan tip 200-1000 Blagi tip 80-200 Nosioci Zdravi 42-80 5-37 (CTG)n 14. intron 15. ekson 3’UTR MDPK gen Genotip-fenotip korelacije • što je broj ponovaka veći bolest se ranije javlja i teže manifestuje

  6. PATOGENETSKI MEHANIZMI U MD1 • Ekspanzija CTG ponovaka dovodi do: a) promene strukture hromatina u okolnom regionu (Thornton et al . 1997) b) izmenjene obrade transkripta prepisanog sa mutiranog MDPK alela (Davis et al. 1997, Hamshere et al. 1997) c) Ima transdominantni efekat na opšti metabolizam RNK (Phillips et al. 1997) • Ovakvi poremećaji imaju za posledicu smanjenje ekspresije mutiranog alela MDPK gena, ometanje ekspresije drugih gena u regionu MDPK gena kao i izmenjen metabolizam mnogobrojnih RNK molekula. • MDPK može uticati na inaktivaciju Na + kanala direktnom fosforilacijom ili preko drugih kinaza uz enormni influks Na + kroz ćelijsku membranu sa produženom membranskom depolarizacijom.

  7. 1. MITOTIČKA I MEJOTIČKA NESTABILNOST BROJA MUTIRANIH CTG PONOVAKA Mutirani CTG ponovci u MDPK genu karakterišu se najizraženijom nestabilnošću medju svim trinukleotidnim nizovima koji podležu dinamičkim mutacijama. • Somatski mozaicizam (heterogenost u veličini alela) kako izmedju tkiva, tako i unutar jednog tkiva, posledica je mitotičke nestabilnosti koja je vremenski i tkivno specifična. • Heterogenost veličine alela kod adultne forme MD1 najizraženija je u sivoj masi mozga i limfocitima, manje je izražena u skeletnim mišićima a najmanje u cerebelumu. • Uočeno je da pacijenti sa većim brojem CTG ponovaka (preko 200) imaju izraženije povećanje broja ponovaka, dok oni sa CTG ekspanzijom manjom od 200 ponovaka nemaju značajnije povećanje broja ponavaka u periodu od 5 godina. • Mejotička nestabilnost je ekstremno izražena i vodi do velike intergeneracijske promene u broju CTG ponovaka što je osnova fenomena genetičke anticipacije.

  8. 2. MITOTIČKA I MEJOTIČKA NESTABILNOST BROJA MUTIRANIH CTG PONOVAKA • MD1 se sa približno podjednakom učestalošću nasledjuje od oba roditelja • Kongenitalna forma MD1(sa preko 1000 CTG ponovaka) se nasledjuje isključivo od obolele majke • Blage forme MD1 sa manje od 100 CTG ponovaka češće se nasledjuju od obolelog oca. • Intergeneracijska kontrakcija (smanjenje broja ponovaka) i reverzija (vraćanje broja CTG ponovaka u normalan opseg) javlja se isključivo kod nasledjivanja bolesti preko oca. • Uočeno je da postoji linearna negativna zavisnost uzrasta pri pojavi prvih simptoma MD1 od srednje veličine ekspanzije kod pacijenata čiji je najmanji alel manji od 240 CTG ponovaka (naime što je broj ponovaka manji to se bolest klinički kasnije manifestuje), medjutim, ovo pravilo ne važi ukoliko je najmanji alel veći od 240 CTG ponovaka.

  9. Indeks anticipacije kod nekih naslednih oboljenja

  10. Lokalizacija MDPK • Neuromišićna i mišićno-tetivna spojnica • Sarkoplazmatski retikulum i plazma membrana • Citoplazma ili ćelijska membrana • Terminalna cisterna sarkoplazmatskog retikuluma

  11. Kanalopatije udružene sa miotonijom • Bolesti nastale mutacijom gena za kanal hlora 1) Thomsenova kongenitalna miotonija i 2) Beckerova generalizovana miotonija

  12. Bolesti nastale mutacijom gena za kanal natrijuma • 1)Hiperkalemijska periodična paraliza (HPP) • 2)Kongenitalna paramiotonija a) izolovana kongenitalna paramiotonija (M. Eulenberg) b) paramiotonija udružena sa HPP (paralysis periodica paramyotonica) c) hladnoćom indukovana paramiotonija bez mišićne slabosti

  13. Miotonije nastale mutacijom gena za kanal natrijuma • a) fluktuirajuća miotonija • b) permanentna miotonija • c) acetazolamid-reaktivna miotonija

  14. Neke genetske mutacije kod kanalopatija • Gly230Glu Thomsenova kong.miotonija • Gly230Glu Beckerova kong. Miotonija • Arg330Gln Thomsenova miotonija • Arg 330Gln Beckerova miotonija • Gly1306Val Kongenitalna paramiotonija • Gly1306Val Naporom induk. miotonija • Gly1306Ala Fluktuirajuća miotonija • Gly1306Glu Miotonija permanens

  15. Bolesti nastale mutacijom gena za kanal hlora • 1. Thomsenova miotonija (AD, 7q35) - Opisana je 1876. (Thomsen) • Karakteristike: miotonija, hipetrofija mišića, neprogresivan tok bolesti • Dijagnoza: EMG, biopsija:deficit tip 2 vlakana, hipetrofična vlakna i centralno postavljena jedra

  16. Bolesti nastale mutacijom gena za hlor • 2. Beckerova generalizovana miotonija (AR, 7q35) • Karakteristike: generalizovana miotonija, blago progresivan tok, hipotrofija mišića vrata i ruku, hipertrofija mišića nogu • Patogeneza: smanjena membranska propustljivost za hlor, izostanak stabilizirajućeg efekta hlora uz produženu depolarizaciju membrane

  17. 1. Hiperkalemijska periodična paraliza (adimania episodica hereditaria) Nasledje: AD (17q23-25) • Karakteristike: bez miotonije, sa miotonijom, sa paramiotonijom • Klinička slika: napadi bolesti obično ujutru, tokom dana prolaze • Provokativni faktori: naporan rad, stres, trudnoća, kortikosteroidi • Dijagnoza: visok kalijum (preko 5 mmol/L), visoki T talasi, EMG (ev. miotonija) • Patogeneza: inaktivacija Na kanala, produžena depolarizacija • Provokacija napada: 2-10 gr KCL (40-120 mmol), ergometrijski test • Prevencija napada: hrana bogata ugljenim hidratima, a siromašna kalijumom, izbegavanje hladnoće • Terapija: tiazidni diuretici, acetazolamid, mexiletin

  18. Bolesti nastale mutacijom gena za kanale natrijuma • 2. Kongenitalna paramiotonija (M. Eulenberg) • nasledje: AD (17q23-25) • Karakteristike: paradoksalna miotonija,prisutna od rodjenja, pogoršava se hladjenjem, obično nema hipotrofije mišića, kod onih sa hiperkelemijom mišićne slabosti počinju u adolescenciji • Dijagnoza: paramiotonija, EMG (miotonija, fibrilacije) • Terapija: (ev. mexiletin)

  19. Bolesti nastale mutacijom gena za natrijum • 3. Fluktuirajuća miotonija • 4. Permanentna miotonija • 5. Acetazolamid reaktivna miotonija • 6. Generalizovana epilepsija sa febrilnim konvulzijama • počinje u prvoj godini života (febrilne konvulzije) • Traje i posle šeste godine (toničko-klonički, mioklonički, atonični napadi, absansi) • Obično prestaje posle puberteta • “point” mutacija gena za neuronsku beta subjedinicu Na kanala

  20. Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma • 1. Hipokalemijska periodična paraliza (AD, 1q25) • najčešći oblik periodičnih paraliza, češći kod muškaraca (3-4:1) • Karakteristike: napadi mišićnih slabosti, u 60% slučajeva prvi napad se javlja pre 16. godine • Provokativni faktori: hrana bogata ugljenim hidratima,naporan rad • Dijagnoza: nizak K (ispod 2 mmol/L), niski T talasi, U talas, EMG (normalan ili miopatija) • DDG: tireotoksikoza, hiperaldosteronizam • Provokacija napada: glik (2g/kg) uz 10-20 ij. krist. insulina s.c. Ili glik i.v. 1,5-3 g/kg uz 0,1 i.j. insulina i.v. • Patogeneza: (nizak K uzrokuje depolarizaciju ćel. memb. kod hipo PP, a hiperpolarizaciju memb. kod normalnog mišića) • Terapija: KCL 2-10 g i ev. acetazolamid, smanjiti unos ugljenih hidrata

  21. Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma • 2. Maligna hipertermija (RYR1, 19q12-q13) • sklonost ka mišićnom hipermetabolizmu nakon izlaganja osobe inhalacionim anesteticima ili depolarizirajućim mišićnim relaksantima (“cenral core” miopatija, MD) • Povećana je produkcija laktata, metabolička acidoza, povećana aktivnost oksidativnog ciklusa, hipoksija, hipekapneja, tahikardija, povišeni su CPK i K, mioglobinurija, bubrežna insuficijencija, ventrikularna fibrilacija, hipertermija • Terapija: dantrolen (inhibitor oslobadjanja intracelularnog kalcijuma)

  22. Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma • 3. Epizodična ataksija tip 2 (CACNA1A-P/Q, 19q13) • napadi ataksije provocirani emocionalnim ili alimentarnim stimulusima • Mogu biti udruženi sa glavoboljom, vertigom i nistagmusom 4. Spinocerebalrna ataksija tip 6 (SCA6) - ekspanzija CAG ponovaka (21-27)

  23. 5. Familijarna hemiplegična migrena • Unilateralne migrenske glavobolje praćene mučninom i fotofobijom • Aura u vidu afazičnih ili dizartričnih smetnji, vertiga, homonimne hemianopsije, parestezija i hemipareze • Nekada se javlja epilepsija, degeneracija retine, hipakuzija, cerebelarna disfunkcija

  24. Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalijuma • 1. Benigne familijarne neonatalne konvulzije (AD, KCNQ2, 8q) • Pojava kratkih i čestih generalizovanih napada (toničke konvulzije, plitko disanje, okulogirni znaci) • Javljaju se u prvoj nedelji života • Nestaju nakon par meseci

  25. 2. Epizodična ataksija tip 1 • AD, KCNA1, 12p13 • Napadi ataksičnog hoda, ataksija ekstremiteta • Napadi su isprovocirani naporom ili pokretima • Traju nekoliko sekundi ili minuta • Terapija: antikonvulzivni lekovi, acetazolamid

More Related