1 / 68

HEPADNAVIRIDAE

HEPADNAVIRIDAE. VIRUS DELL’EPATITE B (HBV). HBV Notizie Storiche. Distinzione originaria tra epatite del siero ed epatite infettiva (anni ‘30) quando si pensava che solo 2 agenti infettivi fossero la possibile causa di epatiti 1963 Blumberg siero di un aborigeno australiano riconosceva

gudrun
Download Presentation

HEPADNAVIRIDAE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. HEPADNAVIRIDAE VIRUS DELL’EPATITE B (HBV)

  2. HBVNotizie Storiche Distinzione originaria tra epatite del siero ed epatite infettiva (anni ‘30) quando si pensava che solo 2 agenti infettivi fossero la possibile causa di epatiti 1963 Blumberg siero di un aborigeno australiano riconosceva antigene nel siero di un paziente emofiliaco americano antigene Australia (Au)

  3. HBVNotizie Storiche • 1967 • l’antigene Au venne identificato come HBsAg • (surface antigen) 1968 antigene Au presente in pazienti con l’epatite B 1970 Dane identifica i virioni “Particelle di Dane”

  4. HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI • Virus a DNA a doppia elica parziale con envelope • Differenti tipi morfologici nel siero • Particelle di Dane (42-47 nm) • sfere di 20 nm (10.000-1.000.000 superiori) • filamenti di 20 nm diametro e lunghezza variabile

  5. HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI

  6. HBV CARATTERISTICHE STRUTTURALI HbsAg Grossa quantita’ presente nel siero (50-300 microgr./ml)

  7. HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI PARTICELLE DI DANE Infettive Envelope HBsAg Core HBcAg polimerasi DNA

  8. HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI • SFERE DI 20 nm • FILAMENTI • Non infettive (no DNA) • HBsAg • Lipidi cellula ospite • Altamente immunogeniche (vaccino di prima generazione)

  9. HBV GENOMA

  10. HBVGENOMA • 4 ORF (parzialmente sovrapposti) : • (4 mRNA unspliced): • C=core (mRNA 3.5 Kb) • questo RNA funge anche da RNA pregenomico • S/pre-S= glicoproteine di superficie (mRNA 2.4 Kb) • P= polimerasi/RNAsi H (mRNA 2.1 Kb) • X= proteina regolatrice (mRNA 0.8 Kb) • Infettivita’ virale

  11. HBVCOMPOSIZIONE HBsAg Pre-S1 (L) = 39 kd (1-2% totale) Pre S2 (M) = 31 kd (5-15% totale) S= 24 kd quantitativamente superiore

  12. HBVCORE Due AUG AUG interno proteina core incorporata nei virioni AUG esterno proteina non incorporata nei virioni HBeAg secreta dalle cellule infette presente nel sangue funzione sconosciuta

  13. HBVProteina X Presente nelle cellule infette Localizzazione prevalentemente citoplasmica Importante per l’infettivita’ Attivatore trascrizionale Azione nella riparazione DNA Azione oncogena Attivazione segnali di trasduzione Scarsamente immmunogenica

  14. HBV spliced variants • Molti mRNA spliced (singoli o multipli) nelle cellule infettate che derivano dal 3.5 Kb mRNA, sono retro-trascritti ed impacchettati in particelle virali (in presenza di un virus HBV wt helper) • HBV defettivi (abbondanti nel siero dei pazienti) in grado di infettare le cellule e si pensa abbiamo ruolo nell’infezione naturale e nella patogenesi della malattia causata da HBV

  15. HBV spliced variants • Almeno 11 mRNA spliced identificati • Alcuni caratterizzati: 1) Singolo splicing (delezione delle sequenze terminali del gene C fino a metà del gene S) → proteina HBSP (HBV-spliced generated protein) di 10 kDa • HBSP induce apopotosi in assenza di blocco del ciclo cellulare • HBSP modulata signaling di TGF-beta • HBSP espressa in vivo nel fegato durante infezione • Anticorpi anti- HBSP nel 30% degli infettati cronici (possibile nuovo marcatore prognostico)

  16. HBV spliced variants 2) Singolo splicing (delezione sequenze nt 2447-2902) → proteina P-S (proteina di fusione tra P e S) di 43 kDa Proteina P-S: glicoproteina strutturale incorporata nel virione come la proteina LS Possibile ruolo nel ciclo replicativo e infezione HBV

  17. HBV spliced variants 3) Doppio splicing (Ma et al., 2009)→ proteina AP-12 - aumenta la replicazione del virus wild-type

  18. Replicazione

  19. Ciclo replicativo

  20. Principale cellula bersaglio:epatocita

  21. HEPADNAVIRUSaltri organi bersaglio

  22. HBVCARATTERISTICHE BIOLOGICHE Virus altamente stabile Etere pH acido temperatura Implicazioni nella trasmissione

  23. Epidemiologia

  24. Epidemiologia • > 2 miliardi di persone sono state infettate • Si stima che attualmente: • 400 milioni di persone infette dal virus dell'epatite B • Molte Co-infezioni HBV/HDV/HCV/HIV quadruple o HBV/HC/HIV triple

  25. Liquidi biologici contenti HBV Low/Not High Moderate Detectable blood semen urine serum vaginal fluid feces wound exudates saliva sweat tears breastmilk

  26. HBVTRASMISSIONE Transplacentare Perinatale

  27. Storia dell’infezione naturale L’evoluzione dell'infezione naturale è completamente diversa a seconda dell’età: • se l'infezione è contratta nella prima infanzia: - cronicizzazione nel 95% dei casi • se è contratta in età adulta: -guarigione avviene nel 90% dei casi - epatite fulminante (rara) (90% dei casi in Cina)

  28. Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection 100 100 80 80 Infezione cronica (%) 60 60 Chronic Infection Infezione sintomatica (%) 40 40 20 20 Symptomatic Infection 0 0 1-6 months 7-12 months Older Children and Adults Birth 1-4 years Età al momento dell’esposizione

  29. Esito infezione acuta: risoluzione e viremia

  30. Esito infezione acuta: cronicizzazione e viremia

  31. I quadri clinici di infezione da HBV sono abbastanza variegati: • Asintomatica ("portatore sano“) • Sintomatica: ittero (colorazione giallastra della cute e della mucosa, dovuta ad un aumento della bilirubina nel sangue oltre valori di 3mg/100ml) che si evidenzia inizialmente come subittero (quando la bilirubina non ha ancora raggiunto i 3mg/100ml ma si attesta intorno ai 1,5mg/100ml) valutabile a livello della mucosa congiuntivale e sottolinguale. • I sintomi che possono essere presentati dal paziente sono: • Astenia (facile affaticabilità) • Febbre • Prurito con lesioni da grattamento (dovuto alla deposizione dei pigmenti emoglobinici a livello cutaneo ed articolare) • Nausea e vomito • Dolore proiettato all'ipocondrio destro (sede di proiezione del fegato) ed eventualmente alla spalla destra • Feci acoliche (chiare) • Urine color marsala

  32. HBV

  33. HBVRISPOSTA IMMUNITARIA

  34. HBV PATOGENESI Virus non citopatico Replicazione negli epatociti senza danno durante la fase di incubazione Danno epatocellulare mediato da: 1) meccanismi immunitari 2) particelle HBV difettive, mRNA spliced, proteine virali

  35. ESPRESSIONE DI PROTEINE VIRALI PATOGENESI DEL DANNO EPATITICO RISPOSTA IMMUNE CELLULARE

  36. HBV PATOGENESI Risposta immunitaria cellulare danno epatico risoluzione dell’infezione Risposta immunitaria scarsa nei bambini Associata a minor danno tissutale Animali sperimentali: primati non umani marmotta, anatre, scoiattoli

  37. HBV PATOGENESI Meccanismi immunitari Apoptosi dell’epatocita • via CD95/Fas, TNF-R1 e TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)-R1 e R2 (CTL, NK) • via perforina/granzyme (CTL) • via Interferon-gamma • via HBSP

  38. HBV PATOGENESI Meccanismi virali • Accumulo di HBsAg nel RE (tossico, infiammazione, rigenerazione, possibile interazione con oncogeni e tumor-supressor genes) • Proteina HBx • HBSP (correla con comparsa fibrosi epatica) • Altri proteine? • Varianti genomiche di HBV (diverse proprietà biologiche, diversi meccanismi)

  39. SVILUPPO DI TUMORE IN PAZIENTI CON CIRROSI maschi % femmine HBsAg + Totale Anti-HCV +

  40. EPATOCARCINOGENESI RUOLO DEI VIRUS EPATITICI DIRETTO INDIRETTO Eventi molecolari Proteine virali Infiammazione cronica Necrosi Rigenerazione Cirrosi

  41. HBV DIAGNOSI Clinica parametri di funzionalita’ epatica Rilevazione antigeni ed anticorpi (RIA, ELISA) Rilevazione acido nucleico PCR branched DNA Hybrid capture RQ-PCR

  42. HBV DIAGNOSI

More Related