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Zhejiang Tianyuan Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 浙江天元生物药业股份有限公司

ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗 流感病毒裂解疫苗 （ 甲型 H1N1 流感疫苗 ） 安全接种及副反应处理. Zhejiang Tianyuan Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 浙江天元生物药业股份有限公司. 质量总监 孙淑滨 2009.8. 目前 上市疫苗. 双价肾综合征出血热疫苗 流感病毒裂解疫苗 乙型脑炎纯化疫苗 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗. 已申报批准文号新疫苗进度. Preclinical 临床前. Phase 1 Ⅰ 期临床. Phase 2 Ⅱ 期临床.

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  1. ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗 • 流感病毒裂解疫苗（甲型H1N1流感疫苗） • 安全接种及副反应处理 Zhejiang Tianyuan Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.浙江天元生物药业股份有限公司 质量总监 孙淑滨 2009.8

  2. 目前上市疫苗 双价肾综合征出血热疫苗 流感病毒裂解疫苗 乙型脑炎纯化疫苗A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗

  3. 已申报批准文号新疫苗进度 Preclinical 临床前 Phase 1 Ⅰ期临床 Phase 2 Ⅱ期临床 Phase 3 Ⅲ期临床 Registration 注册 Vaccine疫苗名称 DTaP Vaccine 无细胞百白破疫苗 Typhoid Vi PS Vaccine伤寒 Vi 多糖疫苗 Men PS A Vaccine 流脑A群多糖疫苗

  4. 在研及开发产品 b型流感嗜血杆菌结合疫苗 流脑多糖结合苗（AC/ACYW） 肺炎疫苗(23价/7价多糖/结合) Hib+DTaP联合疫苗(四联) Hib +DTaP + HBV联合疫苗(五联) 伤寒Vi结合疫苗 肠道疫苗（PATH公司 比尔.盖茨基金会）

  5. 临床试验安全性考核 局部反应观察 试验疫苗组 接种疫苗后72小时系统观察期内，有2(2/600)人于24小时内出现轻度的局部反应，主要表现为红肿、疼痛，在48小时内消退。 对照组 接种疫苗后72小时系统观察期内，有5(5/300)人于24小时内出现轻度的局部反应，主要表现为红肿、疼痛，在48小时内消退。

  6. 临床试验安全性考核 全身反应观察

  7. 临床试验安全性考核 “御脑宁”具有很好的安全性 临床研究观察结果表明：各年龄组的试验疫苗全身反应和局部反应均较低，未观察到严重的全身反应和局部反应。 从接种之日起至第4周止，未观察到其它异常反应、偶合反应和任何有临床意义的不良事件。

  8. 临床试验免疫效果考核 GMT group A-specific SBA GMT

  9. GMT group C-specific SBA GMT 临床试验免疫效果考核

  10. GMT group Y-specific SBA GMT 临床试验免疫效果考核

  11. GMT group W135-specific SBA GMT 临床试验免疫效果考核

  12. 临床试验免疫效果考核 免疫后杀菌抗体阳转率（4倍增长） “御脑宁”具有很好的免疫效果

  13. 接种四价流脑疫苗的紧迫性 1、Y、W135群流脑的流行趋势和特点与C群极为相似， 有大量的无症状菌体携带者，人群免疫水平较低，尤 其是儿童，极有可能发生暴发大流行。 2、随着全球人口不断增加、城市化进程加快、全球经济 一体化、交通现代化和旅游事业发展，Y、W135群流 脑大规模流行的危险性进一步加大。如非洲与中东地 区的W135群及美国的Y群流脑流行对我国均构成威胁。 3、我国人口众多，分布密度大，如果不提前进行预防， 一旦发生Y或W135群大流行，疫情将很难控制，将会 造成重大社会影响和经济损失。

  14. 接种四价流脑疫苗的必然性 根据WHO的流脑预防指导要求，选用四价广谱流脑疫苗，是大势所趋，是全面预防流脑发病的必然选择。

  15. “御感宁 ”与进口裂解疫苗的共同点 • 毒种来源一样，由WHO提供 • 检测标准品一致，由WHO提供 • 御感宁流感裂解疫苗执行的SFDA批准的产品质量标准和要求，符合欧盟和美国FDA标准。

  16. 季节性流感原始病毒株资料 （2009～2010）

  17. 甲型H1N1流感原始病毒株资料

  18. 欧洲药典标准 血凝素含量 A1≥ 30ug/ml A3 ≥ 30ug/ml B ≥ 30ug/ml 卵清蛋白含量 ≤ 2000 ng/ml 总蛋白含量 ≤ 690ug/ml 细菌内毒素 ≤ 200 EU/ml 硫柳汞含量 标示量85~115% 游离甲醛含量 ≤ 200 ug /ml 御感宁和欧洲药典流感裂解型疫苗质量标准对照 御感宁注册标准 A1 ≥ 30ug/ml A3≥ 30ug/ml B ≥ 30ug/ml ≤ 250ng/ml ≤300ug/ml ≤50EU/ml 标示量85~115% ≤ 20 ug /ml

  19. Quality Control 质控 IPC 中控 Influenza Vaccine Production Process (1/2) Seed virus 毒种 Inoculation and Propagation 接种繁殖 Eggs 鸡蛋 Quality Control 质控 Harvest 收获 Inactivation 灭活 Purification 纯化 Split 裂解 Purification 纯化 Monobulk H1N1 原液H1N1 Monobulk H3N2 原液H3N2 Monobulk B 原液B Quality Control 质控

  20. Influenza Vaccine Production Process (2/2) Monobulk H1N1 原液H1N1 Monobulk H3N2 原液H3N2 Monobulk B 原液B Quality Control 质控 Blending tri-valent bulk 三价原液 Quality Control 质控 Quality Control 质控 Filling, Labeling, Packaging 灌封、贴标、包装 Release 质控 Distribution 发售 Release 签发

  21. Types of Influenza Vaccines 流感病毒种类 全病毒疫苗 WHOLE VIRUS 裂解病毒疫苗 SPLIT 亚单位疫苗 SUBUNIT Immunogenicity is comparable to sub-unit 免疫原性与亚单位相似 Safety is better than whole virus vaccine 安全性比全病毒疫苗强 21

  22. 卓越的安全性 2008年共收集到免疫注射反应3例。 山东巨野1例； 江苏沭阳1例； 山东广饶1例； 3例中过敏反应1例，偶合反应2例。

  23. 卓越的安全性——西安医保案例 • 西安医保2006年使用“御感宁”36.5万人份。共收集到各类免疫注射反应7例。 • 有4例界定为异常反应，全部为散在的过敏反应。 • 异常反应经及时处理，全部康复，无后遗症。 • 散在的过敏反应和疫苗的质量无关，取决于受种者的体质。

  24. 卓越的安全性——北京奥运案例 • 北京市2007年使用御感宁42万人份。免费为60岁以上老年人接种，未出现明显异常反应。 • 仅有2例接种反应 • 1例注射疫苗后出现血压波动，经对症治疗后很快恢复正常。 • 1例注射后出现疼痛、瘙痒，治疗后很快恢复正常。

  25. 甲型H1N1流感病毒裂解疫苗

  26. 甲型H1N1流感疫苗SFDA管理 《关于做好甲型H1N1流感疫苗生产准备工作的通知》国食药监注【2009】206号 2009.5.27WHO公布生产用毒株 获取毒株、建立毒种库

  27. 甲型H1N1流感疫苗SFDA管理 《甲型H1N1流感疫苗审批审批工作方案》国食药监注【2009】316号 形成企业联合体 “研发、试验、申报、生产压茬进行” 2009.10.1前完成1300万人份（2600万剂量） 2009年底完成6500万人份（1.3亿剂量） 2009.6.26前联合研发、生产方案报SFDA备案

  28. 甲型H1N1流感疫苗SFDA管理 《甲型H1N1流感疫苗研发技术考虑要点》 国食药监注【2009】322号 针对各流感生产企业现有的季节性流感的生产工艺开展研发： 获取毒株 建库 适应性生产 配苗 检定

  29. 甲型H1N1流感疫苗SFDA管理 《关于加强甲型H1N1流感疫苗研发管理有关事宜的通知》国食药监注【2009】329号 提前介入、全面协调、全程监管

  30. 甲型H1N1流感疫苗中国药品生物制品检定所管理甲型H1N1流感疫苗中国药品生物制品检定所管理 对临床用疫苗进行检定 对临床用疫苗的血清样品进行检测

  31. 甲型H1N1流感疫苗工业和信息化部的管理 《关于紧急启动甲型H1N1流感疫苗国家生产储备准备工作的通知》 工信部消费【2009】316号 生产储备计划分批下达

  32. 甲型H1N1流感疫苗天元状况 获取毒株 建立毒种库 生产三批临床用甲型H1N1流感病毒裂解疫苗 浙江省局现场核查、抽样，送中检所检定 国家CDC临床试验方案讨论 河北上临床（国家指定之一），同时开始大批生产原液 临床血清样品中检所检测 SFDA统一下发包装标签和说明书模板 临床总结（9月中） 国家现场检查，GMP检查（9月中） 批签发（9月初）

  33. 内容 • 公司简介 • ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗 • 流感病毒裂解疫苗 • （甲型H1N1流感疫苗） • 安全接种及副反应处理

  34. 预防接种不良反应 可以分为以下5类： （1）疫苗反应 （2）实施差错 （3）偶合症 （4）注射反应（心因性反应） （5）原因不明

  35. 预防接种一般反应——全身反应 发热：分为轻度（37.1～37.5℃）、中度（37.6～38.5℃）和重度（≥38.6℃）。部分对象接种灭活疫苗后5～6小时或24小时左右体温升高，一般持续1～2天，很少超过3天；注射减毒活疫苗后出现发热反应的时间稍晚。 在发热的同时，部分人伴有头晕、头痛、乏力和周身不适，一般持续1～2天。个别人可伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状，一般以接种当天多见，很少有持续2～3天者。

  36. 全身反应治疗 轻度反应时加强观察，一般不需任何处理，必要时适当休息，多喝开水，注意保暖，防止继发其它疾病。 全身反应严重者可对症处理。 高热不退或伴有其它并发症者，应密切观察病情，必要时送医院观察治疗。

  37. 预防接种一般反应——局部反应 注射局部红肿浸润，根据纵横平均直径分为弱反应（≤2.5cm）、中反应（2.6～5.0cm）和强反应（＞5.0cm）。凡有局部淋巴管/淋巴结炎者均为局部重反应。 大部分皮下接种的疫苗在注射后数小时至24小时或稍后，局部出现红肿浸润，并伴疼痛，红肿范围一般不大，仅有少数人其直径＞5.0cm。有的伴有局部淋巴肿大或淋巴结炎、疼痛。这种反应一般在24～48小时逐步消退。

  38. 局部反应治疗 轻度局部反应一般不需任何处理。 较重的局部反应可用干净的毛巾热敷，每日数次，每次10～15分钟。 卡介苗的局部反应不能热敷。对特殊敏感的人可考虑给予小量镇痛退热药，一般每天2～3次，连续1～2天即可。

  39. 一般反应特点 1、属正常反应 2、反应程度局限在一定限度内，除个别人因机体差异反应略重外，多属轻微； 3、 反应过程是一过性的而不是持久性的； 4、反应不会引起不可恢复的组织器官损害，或功能上的障碍 5、 无后遗症

  40. 群体性发热反应 对于2-7岁的儿童，由于此年龄段的儿童细胞免疫功能活跃，可能会出现因种种原因诱发的群发性的发热反应。 由于疫苗的原因出现加重反应 此类反应来势很凶，发热一般在38°C以上，持续时间在2-7天，病孩的精神尚可。但由于体温高，持续时间长，病孩家长担心造成不良后果，往往情绪激动。大面积出现，如处理不当往往会造成被动局面。

  41. 群体性发热反应处理 1、立即和当地疾控中心联系，并暂停继续注射该批疫苗。也可直接和公司医学与技术部联系。医学与技术部将在第一时间提供处置建议或赴现场协助处理。 2、通过当地疾控中心给病孩家属及卫生行政部门做好解释工作； 3、提供各种资质材料及检定所提供的批签发报告及生产单位的检定报告证明产品的合法性。； 4、采取先治疗，后处理遗留问题的方法，不宜轻率答应给予各种补偿的承诺； 5、采取分散治疗的方法，不要集中； 6、治疗上主要采取对症治疗。适当补液，给予VC 治疗。高烧者可采取局部冰袋降温，除有明显炎症体症，不要用抗生素。

  42. 群发性心因性反应 对于7~12岁儿童此年龄段儿童正处于心理发育阶段，易诱发各种心因性反应，前些年已发生多起注射 流脑多糖疫苗的心因性反应，应特别引起高度注意。 心因性反应的特点： 1、多发于7~12岁的儿童，首发多为女孩，有明显的精神诱发因素，有“传染性”； 2、各种检查结果和病人的主诉往往有偏离。无阳性体症。主诉多侧重于精神方面，如：眩晕、肢体麻木、酸疼、抽搐、喉头异物感、视觉模糊等。很少有发热反应； 3、可反复发作，群发病人描述可完全相同或相似； 4、预后良好

  43. 群发性心因性反应处理 1、让病人了解癔征引起的原因； 2、采取心理、环境、暗示、药物联合治疗； 3、一般给予生理盐水输液配维生素治疗，同时给予心理暗示； 4、对情绪激动者可适当给予镇静剂(安定)0.1-0.2ng/kg体重 5、尽可能在门诊治疗，尽快给予治愈。

  44. 预防接种异常反应 使用合格疫苗在实施规范接种过程中或实施规范接种 后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均 无过错的药品不良反应。 异常反应有以下特点： １、与制品的种类有一定联系，但只发生于个别人（与受种者体质有关）； ２、反应性质、临床表现与一般反应不同； ３、反应程度比较严重，必须及时就医诊治。

  45. 预防接种异常反应界定 1、因疫苗本身特性引起的接种后一般反应； 2、因疫苗质量不合格给受种者造成的损害； 3、因接种单位违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害； 4、受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病； 5、受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重； 6、因心理因素发生的个体或者群体的心因性反应。

  46. 过敏性反应 隶属于超敏反应，在预防接种异常反应中过敏反应最常见 它是受同一种抗原（致敏原）再次刺激后出现的一种免疫病理反应，可引起组织器官损伤或生理功能紊乱，临床表现多样化，轻则一过即愈，重则救治不及时或措施不当可危及生命。 过敏性皮疹、血管性水肿、过敏性休克

  47. 过敏性皮疹 发病机制： Ⅰ型超敏反应 临床表现： 接种疫苗后无其它原因而出现的皮疹。 荨麻疹：最为多见，一般在接种后数小时以至数日发生。一般先在皮肤瘙痒，随后发生水肿性红斑、风疹团。皮疹大小不等，色淡红或深红，皮疹周围呈苍白色，压之褪色，边缘不整齐。皮疹反复或成批出现，此起彼伏，速起速退，消退后不留痕迹。严重者融合成片，有奇痒。 麻疹、猩红热样皮疹：常见于接种后3～7天。色鲜红或暗红。为隆起于皮肤表面的斑丘疹，可见于耳后、面部四肢或躯干，多少不均，可散在发生或融合成片。 大疱型多形红斑：接种疫苗后6～8小时或24小时内注射局部及附近皮肤发生一至数个丘疹，并伴发热，3～5天后发疹处出现水疱，疱液淡黄清晰不浑浊是其特点。有些可伴同侧淋巴结肿大。经治疗均可痊愈，预后良好。 治疗： 口服抗组胺药如扑尔敏、西替利嗪等即可。口服苯海拉明，成人每次25～50mg,儿童每次0.5～1mg/kg ,每日2～3次。氯苯那敏(扑尔敏)，成人每次4mg,儿童每次0.1～0.2mg/kg,每次2～3次。异丙嗪，成人每次12.5～25mg；儿童每次1mg/kg,每日2～3次。也可用阿司咪唑(息斯敏)或氯雷他定(开瑞特)治疗。

  48. 血管性水肿 发病机制： Ⅰ型超敏反应 临床表现： （1）注射疫苗后不久或最迟于1～2天内产生。 （2）注射局部的红肿范围逐浙扩大，皮肤光亮，不痛，仅有瘙痒、麻木、胀感。重者肿胀范围可以显著扩大至肘关节及整个上臂。 （3）水肿在全身各个部位均可发生，出现的部位可引起不同的症状和后果。发生在皮肤，表现为荨麻疹或水肿，发生在眼睑或眼结膜，则严重妨碍视觉；发生在视神经周围可导致视力减退或暂时性失明；发生在尿道可引起尿闭；发生在咽喉或气管可引起窒息；发生在肠壁、肠系膜可引起腹痛等症状。 （4）如无其他症状，一般不会造成严重的或持久的损害，消退后不留痕迹。 治疗： （1）用干净毛巾热敷。 （2）抗过敏治疗，口服苯海拉明，成人25～50mg/次，每天2～3次；儿童每次1mg/kg，每天3～4次。很快痊愈，预后良好。

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