1 / 45

M ETASZTÁZISKÉPZÉS

M ETASZTÁZISKÉPZÉS. Láng Orsolya 2012. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ. PRIMER TUMOR. METASZTÁZIS. Angiogenezis Adhézió. SEJT - SEJTCIKLUS. Apoptózis. Növekedési faktorok. Kemokinek. Szabályozó fehérjék. Adhéziós fehérjék. TUMORSEJTEK. SEJTKINETIKA. TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ ( Td ).

hakan
Download Presentation

M ETASZTÁZISKÉPZÉS

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.

  2. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ PRIMER TUMOR METASZTÁZIS Angiogenezis Adhézió

  3. SEJT - SEJTCIKLUS

  4. Apoptózis Növekedési faktorok Kemokinek Szabályozó fehérjék Adhéziós fehérjék

  5. TUMORSEJTEK

  6. SEJTKINETIKA

  7. TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ (Td) Lymphoma 4 hét Vastagbélrák 90 hét • Sejtciklus idő (Tc): Tc= Ts / Li Ts: S fázis hossza Li: jelölődési index • Proliferáló daganatsejtek aránya (GF): GF=P / (P+Q’) P: proliferáló sejtek száma Q: nyugvó sejtek száma • Sejtvesztés üteme (): = 1-Tpd /TdTpd= *Ts/Li Tpd: potenciális térfogat megkettőződési idő Lymphoma 48 h Tüdőrák 108 h

  8. 1 tumorsejt ~27 osztódás = 0,1cm3 Legkorábban diagnosztizálható ~30-33,25 osztódás =1-10 cm3 A klinikai diagnózis időpontja ~40 osztódás = 1012sejt Élettel nehezen összeegyeztethető TUMORTÉRFOGAT NÖVEKEDÉSE ~20 osztódás= 106 sejt= 1 mg= 1 mm3 ~30 osztódás= 109 sejt= 1 g= 1 cm3 ~40 osztódás= 1012 sejt= 1 kg ~10 osztódás =*1000 Sejtszámnövekedés (210 =1024)

  9. TUMORPROGRESSZIÓ BIOLÓGIÁJA

  10. Tumor pathogenezis Exogén és endogén faktorok Genom instabilitás Onkogének aktiválása Szuppresszorok inaktiválása Növekedés Differenciáltsági fok csökkenése Invazív tulajdonságok Ektópiás túlélési képesség epithel Hiperplazia adenoma Diszplazia In situ karcinoma Invazív és metastasis karcinoma Helyi és szisztémás tényezők gátló serkentő

  11. „STRATÉGIAI LÉPÉSEK” A PROGRESSZIÓHOZ • Mikrokörnyezet ki/átalakítása: stromasejtek, extracelluláris mátrix elemek, proteázok • Angiogenezis • Immunrendszer „kijátszása” • Metasztézisképzés

  12. MIKROKÖRNYEZET - STROMASEJTEK • Sejttípusok: fibroblastok, myofibroblastok, endothelsejtek, lymphocyták, macrophagok • Funkció: gazdaszervezet védekezése ! MALT B sejtes lymphomákban tumor fenntartás ! Tumornövekedést elősegítő faktorok (VEGF- angiogenezis)

  13. ANGIOGENEZIS • Hypoxia  új erek, régiek proliferációja • Típusai: erek arteriovenosus shuntök „vakvégek” /simaizom elemek hiánya, gyenge fal, elégtele endothel és bazálmembrán/ szinuszok /fala daganatsejtekből áll/ VÉNA JELLEGŰEK • VEGF  angiogenezis permeábilitás növekedés • Nincsenek nyirokerek  OEDEMA, LASSULT KERINGÉS

  14. IMMUNRENDSZER „KIJÁTSZÁSA” • Csökkent antigén prezentáció • Immunreaktív sejtek működésének gátlása kemoattraktánsok lebontása adhézió gátlás fagocitózis gátlás

  15. METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS

  16. INVÁZIÓ FOLYAMATA In situ carcinoma Sejtadhézió megváltozása, sejtmotilitás növekedés ECM proteolízise

  17. METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS

  18. ADHÉZIÓ • Metasztatizálás meghatározó lépése az adhézió változása sejt-sejt ill. sejt- ECM struktúrák között • Adhéziós molekulák: szelektinek integrinek immunglobulin szupercsalád kadherinek kateninek

  19. SZELEKTINEK • Sejt-sejt kapcsolat • Típusai: E- endothelsejtek P- trombocyták L- leukocyták • Extracelluláris C-lektin domén • Ca2+ függő • Szialil-Lex szénhidrát ligandot köt • „ROLLING” ! Tumorsejteken szialil-Lex, -Lea

  20.  INTEGRINEK D R G • Transzmembrán receptorok • Sejt-sejt, sejt-ECM kapcsolat • 8 , 14  alegység ~20 heterodimer • Ca2+, Mg2+függő kötődés • „RGD” szekvenciát ismerik fel • Jeltovábbítás: outside-in - jelátvitel inside-out – adhézió • Expressziója az angiogenezist elősegíti ill. a MMP sejtfelszínre lokalizálja • EXTRAVAZÁCIÓ, KITAPADÁS

  21. ECM integrin PTEN SHC GRB2/SOS FAK PI(3)K ILK RAC CDC42 RAS RAF MEK MAPK PKB/AKT GSK3 BAD -katenin Ciklin D1 apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK sejtproliferáció

  22. ECM integrin PTEN SHC GRB2/SOS FAK PI(3)K ILK RAC CDC42 RAS RAF MEK MAPK PKB/AKT GSK3 BAD -katenin Ciklin D1 apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás sejtproliferáció SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK

  23. INTEGRINNEL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ FEHÉRJÉK, MÁTRIXLIGANDOK • Citoszkeletális fehérjék: aktinin, talin,F- aktin, filamin • Adapterek: rack 1, ICAP-1 • Kalcium kötő fehérjék: CIB, kalretikulin • Protein kinázok: pp125FAK, p59 ILK • Membránfehérjék: CD9, CD16,CD47… kaveolin, urokináz-plazminogén-aktivátor receptor • Mátrixligandok: kollagén, laminin, fibronektin, fibrinogén, von Willebrand faktor, oszteopontin, elasztin

  24. IMMUNGLOBULIN SZUPERCSALÁD • Extracellulárisan 5db Ig-szerű domén • Sejt-sejt kapcsolat • Integrinekkel lépnek kapcsolatba VCAM - 41, PECAM - v3 • EXTRAVAZÁCIÓ • !ICAM-1, MUC18- emelkedés  tumor agresszivitás • ! VCAM-1 downregulációja  fokozott metasztatizáló képesség(detachment könnyebb)

  25. KADHERINEK • Transzmembrán glikoprotein • Sejt-sejt kapcsolat • Ca2+ függő , hiányában lebomlik • Típusai: E- epitheliális P- placenta N- ideg, izom, szemlencse • Intracellulárisan katenineken keresztül aktin filamentumokhoz kötődik ! Expresszió fokozódás  invázió, metasztativáló képesség csökkenése

  26. KATENINEK • Inracelluláris molekula • A kadherinek intracelluláris doménjét kapcsolják a citoszkeletális aktinhoz ! Katenin expresszió csökkent számos carcinomában !-katenin kötődik az APC gén termékéhez

  27. gátló E-Kadherin aE-katenin cMET FGFR PTEN elősegítő N-Kadherin B-katenin SrC Ras Adhéziós molekulák Szignál útvonalak

  28. METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS

  29. INVÁZIÓ PROTEOLÍZIS • Bazálmembrán(BM),ECM komponensei: IV kollagén, laminin, proteoglikánok • Tumorsejtek (stromasejtek) termelnek proteázokat • Katepszin • Mátrix metalloproteázok (MMP) • Plazmin, tPA ,Urokináz (plasminogén aktivátor inhibitor 1&2) • TIMP Tissue inhibitor of metalloproteinases

  30. MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK (MMP) • Zn2+ függő endopeptidázok (MMP28) • ECM bontás – tissue remodelling • Interstíciális kollagenáz (MMP2) • Stromalizin • Zselatinázok (MMP9) • Membrán típusú MMP • bioaktív anyagok felszabadítása - bontása

  31. TIMP Szubsztrát Sejtfelszíni molekulák MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK SZERKEZETE

  32. EMLŐTUMOR MMP/TIMP EXPRESSZIÓJA

  33. ?!? MMP – TUMORPROGRESSZIÓ

  34. METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió MMP/TIMP Katepszin Plazminogén Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS

  35. TUMORSEJTEK MIGRÁCIÓS MECHANIZMUSAI Kissejtes tüdőrák

  36. MIGRÁCIÓS ADAPTÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

  37. 2D –3D MIGRÁCIÓ

  38. 3D MIGRÁCIÓLÉPÉSEI 1. Nyúlvány képzés 2. Fokális kontaktus 3. Fokális ECM proteolízis 4. Sejtkontrakció 5. Elmaradó vég elválása

  39. Sejtkölcsönhatások a tumorgenezis során, amit már láttunk is

  40. METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió MMP/TIMP Katepszin Plazminogén Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM AMF/gp78 Autotaxin HGF/c-MET keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS

  41. Hematogén disszemináció !! Tumormarkerek pl. cytokeratin, mucin

  42. ? EXTRAVAZÁCIÓ

  43. METASZTÁZISOK LOKALIZÁCIÓJA

  44. KEMOKINEK – SZÖVETSPECIFIKUS METASZTÁZIS

More Related