450 likes | 618 Views
M ETASZTÁZISKÉPZÉS. Láng Orsolya 2012. TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ. PRIMER TUMOR. METASZTÁZIS. Angiogenezis Adhézió. SEJT - SEJTCIKLUS. Apoptózis. Növekedési faktorok. Kemokinek. Szabályozó fehérjék. Adhéziós fehérjék. TUMORSEJTEK. SEJTKINETIKA. TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ ( Td ).
E N D
METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya 2012.
TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ PRIMER TUMOR METASZTÁZIS Angiogenezis Adhézió
Apoptózis Növekedési faktorok Kemokinek Szabályozó fehérjék Adhéziós fehérjék
TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ (Td) Lymphoma 4 hét Vastagbélrák 90 hét • Sejtciklus idő (Tc): Tc= Ts / Li Ts: S fázis hossza Li: jelölődési index • Proliferáló daganatsejtek aránya (GF): GF=P / (P+Q’) P: proliferáló sejtek száma Q: nyugvó sejtek száma • Sejtvesztés üteme (): = 1-Tpd /TdTpd= *Ts/Li Tpd: potenciális térfogat megkettőződési idő Lymphoma 48 h Tüdőrák 108 h
1 tumorsejt ~27 osztódás = 0,1cm3 Legkorábban diagnosztizálható ~30-33,25 osztódás =1-10 cm3 A klinikai diagnózis időpontja ~40 osztódás = 1012sejt Élettel nehezen összeegyeztethető TUMORTÉRFOGAT NÖVEKEDÉSE ~20 osztódás= 106 sejt= 1 mg= 1 mm3 ~30 osztódás= 109 sejt= 1 g= 1 cm3 ~40 osztódás= 1012 sejt= 1 kg ~10 osztódás =*1000 Sejtszámnövekedés (210 =1024)
TUMORPROGRESSZIÓ BIOLÓGIÁJA
Tumor pathogenezis Exogén és endogén faktorok Genom instabilitás Onkogének aktiválása Szuppresszorok inaktiválása Növekedés Differenciáltsági fok csökkenése Invazív tulajdonságok Ektópiás túlélési képesség epithel Hiperplazia adenoma Diszplazia In situ karcinoma Invazív és metastasis karcinoma Helyi és szisztémás tényezők gátló serkentő
„STRATÉGIAI LÉPÉSEK” A PROGRESSZIÓHOZ • Mikrokörnyezet ki/átalakítása: stromasejtek, extracelluláris mátrix elemek, proteázok • Angiogenezis • Immunrendszer „kijátszása” • Metasztézisképzés
MIKROKÖRNYEZET - STROMASEJTEK • Sejttípusok: fibroblastok, myofibroblastok, endothelsejtek, lymphocyták, macrophagok • Funkció: gazdaszervezet védekezése ! MALT B sejtes lymphomákban tumor fenntartás ! Tumornövekedést elősegítő faktorok (VEGF- angiogenezis)
ANGIOGENEZIS • Hypoxia új erek, régiek proliferációja • Típusai: erek arteriovenosus shuntök „vakvégek” /simaizom elemek hiánya, gyenge fal, elégtele endothel és bazálmembrán/ szinuszok /fala daganatsejtekből áll/ VÉNA JELLEGŰEK • VEGF angiogenezis permeábilitás növekedés • Nincsenek nyirokerek OEDEMA, LASSULT KERINGÉS
IMMUNRENDSZER „KIJÁTSZÁSA” • Csökkent antigén prezentáció • Immunreaktív sejtek működésének gátlása kemoattraktánsok lebontása adhézió gátlás fagocitózis gátlás
METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS
INVÁZIÓ FOLYAMATA In situ carcinoma Sejtadhézió megváltozása, sejtmotilitás növekedés ECM proteolízise
METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS
ADHÉZIÓ • Metasztatizálás meghatározó lépése az adhézió változása sejt-sejt ill. sejt- ECM struktúrák között • Adhéziós molekulák: szelektinek integrinek immunglobulin szupercsalád kadherinek kateninek
SZELEKTINEK • Sejt-sejt kapcsolat • Típusai: E- endothelsejtek P- trombocyták L- leukocyták • Extracelluláris C-lektin domén • Ca2+ függő • Szialil-Lex szénhidrát ligandot köt • „ROLLING” ! Tumorsejteken szialil-Lex, -Lea
INTEGRINEK D R G • Transzmembrán receptorok • Sejt-sejt, sejt-ECM kapcsolat • 8 , 14 alegység ~20 heterodimer • Ca2+, Mg2+függő kötődés • „RGD” szekvenciát ismerik fel • Jeltovábbítás: outside-in - jelátvitel inside-out – adhézió • Expressziója az angiogenezist elősegíti ill. a MMP sejtfelszínre lokalizálja • EXTRAVAZÁCIÓ, KITAPADÁS
ECM integrin PTEN SHC GRB2/SOS FAK PI(3)K ILK RAC CDC42 RAS RAF MEK MAPK PKB/AKT GSK3 BAD -katenin Ciklin D1 apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK sejtproliferáció
ECM integrin PTEN SHC GRB2/SOS FAK PI(3)K ILK RAC CDC42 RAS RAF MEK MAPK PKB/AKT GSK3 BAD -katenin Ciklin D1 apoptózis sejtciklus génexpresszió motilitás sejtproliferáció SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK
INTEGRINNEL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ FEHÉRJÉK, MÁTRIXLIGANDOK • Citoszkeletális fehérjék: aktinin, talin,F- aktin, filamin • Adapterek: rack 1, ICAP-1 • Kalcium kötő fehérjék: CIB, kalretikulin • Protein kinázok: pp125FAK, p59 ILK • Membránfehérjék: CD9, CD16,CD47… kaveolin, urokináz-plazminogén-aktivátor receptor • Mátrixligandok: kollagén, laminin, fibronektin, fibrinogén, von Willebrand faktor, oszteopontin, elasztin
IMMUNGLOBULIN SZUPERCSALÁD • Extracellulárisan 5db Ig-szerű domén • Sejt-sejt kapcsolat • Integrinekkel lépnek kapcsolatba VCAM - 41, PECAM - v3 • EXTRAVAZÁCIÓ • !ICAM-1, MUC18- emelkedés tumor agresszivitás • ! VCAM-1 downregulációja fokozott metasztatizáló képesség(detachment könnyebb)
KADHERINEK • Transzmembrán glikoprotein • Sejt-sejt kapcsolat • Ca2+ függő , hiányában lebomlik • Típusai: E- epitheliális P- placenta N- ideg, izom, szemlencse • Intracellulárisan katenineken keresztül aktin filamentumokhoz kötődik ! Expresszió fokozódás invázió, metasztativáló képesség csökkenése
KATENINEK • Inracelluláris molekula • A kadherinek intracelluláris doménjét kapcsolják a citoszkeletális aktinhoz ! Katenin expresszió csökkent számos carcinomában !-katenin kötődik az APC gén termékéhez
gátló E-Kadherin aE-katenin cMET FGFR PTEN elősegítő N-Kadherin B-katenin SrC Ras Adhéziós molekulák Szignál útvonalak
METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS
INVÁZIÓ PROTEOLÍZIS • Bazálmembrán(BM),ECM komponensei: IV kollagén, laminin, proteoglikánok • Tumorsejtek (stromasejtek) termelnek proteázokat • Katepszin • Mátrix metalloproteázok (MMP) • Plazmin, tPA ,Urokináz (plasminogén aktivátor inhibitor 1&2) • TIMP Tissue inhibitor of metalloproteinases
MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK (MMP) • Zn2+ függő endopeptidázok (MMP28) • ECM bontás – tissue remodelling • Interstíciális kollagenáz (MMP2) • Stromalizin • Zselatinázok (MMP9) • Membrán típusú MMP • bioaktív anyagok felszabadítása - bontása
TIMP Szubsztrát Sejtfelszíni molekulák MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK SZERKEZETE
?!? MMP – TUMORPROGRESSZIÓ
METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió MMP/TIMP Katepszin Plazminogén Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS
TUMORSEJTEK MIGRÁCIÓS MECHANIZMUSAI Kissejtes tüdőrák
3D MIGRÁCIÓLÉPÉSEI 1. Nyúlvány képzés 2. Fokális kontaktus 3. Fokális ECM proteolízis 4. Sejtkontrakció 5. Elmaradó vég elválása
Sejtkölcsönhatások a tumorgenezis során, amit már láttunk is
METASZTATIKUS KASZKÁD VEGFAngiogeninFGF Tumorsejt Metasztázis Angiogenezis Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok Primer tumor Angiogenezis Lokális invázió MMP/TIMP Katepszin Plazminogén Adhézió Proteolízis Migráció Adhézió Proteolízis Migráció ECM AMF/gp78 Autotaxin HGF/c-MET keringés Extravazáció Intravazáció SZÓRÓDÁS
Hematogén disszemináció !! Tumormarkerek pl. cytokeratin, mucin
? EXTRAVAZÁCIÓ