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SPHERICAL CRYSTALLIZATION: AN OVERVIEW

SPHERICAL CRYSTALLIZATION: AN OVERVIEW. 报告人：王琦. 1 ，背景 2 ，优缺点 3 ，制备方法 4 ，影响因素 5 ，表征. 背景. 1986 年，川岛开发了球形结晶技术。 他定义为：这是一个聚结过程，是将晶型药物转变成紧凑的球形形式，以此来提高晶体的流动性，溶解度和致密性。

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SPHERICAL CRYSTALLIZATION: AN OVERVIEW

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Presentation Transcript

  1. SPHERICAL CRYSTALLIZATION: AN OVERVIEW 报告人：王琦

  2. 1，背景 • 2，优缺点 • 3，制备方法 • 4，影响因素 • 5，表征

  3. 背景 • 1986年，川岛开发了球形结晶技术。 • 他定义为：这是一个聚结过程，是将晶型药物转变成紧凑的球形形式，以此来提高晶体的流动性，溶解度和致密性。 （Spherical crystallization is defined as “An agglomeration process that transforms crystalline drug directly into compact spherical forms for improving the flowability, solubility and compactability”.）

  4. 背景 • 片剂在口服药中占有50%的份额，所有的药剂生产中约占有70%。 • 直接的压片会节省工时，资源和很多步骤，但其依赖于四点： • 1，药物晶体的流动性， • 2，粒子大小分布， • 3，堆密度, • 4，可压缩性。 球形 晶体

  5. 背景 • 传统片剂制备： • 球晶片剂制备 • 另外，球晶压片还存在1，设备少，空间小；2，劳动成本低；3，工时短；4，能耗低的优点。 结晶 过滤 干燥 干粉混合 压片 干燥 造粒 结晶 过滤 干燥 干粉混合 压片

  6. 背景 • 在球形结晶过程中包含两部分： • 1.结晶 • 2.聚结； 架桥剂 • 因此在球形结晶过程中需要三种溶剂 • 1，良溶剂 • 2，不良溶剂 溶析结晶 • 3，架桥剂：与良溶剂不互溶，并且对晶体产 品有较好的润湿性

  7. 优缺点 • Advantage 1,提高晶体药物的流动性和可压缩性； 2 ,掩饰药物的苦味； 3 ,物理化学性质显著提高，有利于制药工艺， 比如研磨，混合和压片等； 4 ,可以讲药物转变成不同的晶型以此提高生物 利用度； 5 ,使后续工序如分离，过滤，干燥等更容易； 6 ,可用于制备微海绵体（microsponges），微球，纳米球，纳米粒子和微药丸（micropellets）等新型微粒药物传递系统； 7 ,与其他药物粉末混合容易。

  8. 优缺点 • Disadvantage 1，选择合适的溶剂比较困难； 2，过程的最优化参数比较难确定。

  9. 制备方法 一，制备原则 1，药物的良溶剂的饱和溶液与不良溶剂混合，然后加入架桥剂。少量架桥剂的加入是为了促进聚结，架桥剂易于润湿晶体表面，使得晶体间相互连接，产生液桥，从而聚结； 2，良溶剂与不良溶剂必须是互溶的，并且两种溶剂的相互作用力要大于药物与良溶剂的作用力； 3，架桥剂与不良溶剂不混溶，并且对药物晶体有很好的润湿性。

  10. 制备方法 • 在球晶聚结的过程中包含四个过程： • 1，絮凝区（flocculation zone）：架桥剂分散在溶剂中，附着在晶体表面上，使得晶体相互接近，产生晶桥。 • 2，零增长区（zero growth zone）：在晶体表面的架桥剂被挤出，松散的聚集体开始变得紧实。 • 3，快速生长区（fast growth zone）：绝大多数架桥剂从小的聚集体的表面挤出，并发生结合，粒子变大。 • 4，恒定尺寸区（constant size zone）：此时晶体粒子停止生长，结合的频率等于破碎的频率。 速率控制步骤在零增长区：架桥剂从絮状中被挤出， 絮状体转变成小的聚结体。

  11. 制备方法 • 1，传统的结晶方法；（ Traditonal crystallization method ） • 2，溶剂变化法；（ Solvent change method (SA) ） • 3，类乳浊液溶剂扩散法；（ Quasi-Emulsion Solvent Diffusion method (QESD) ） • 4，氨扩散系统法；（ Ammonia diffusion system (ADS) ） • 5，中和滴定法；（ Neutralization Technique (NT) ） • 6，晶体共聚技术。（ Crystal-co-agglomeration technique (CCA) ）

  12. 制备方法 • 传统结晶方法 • 一般常用到的结晶方法，如盐析，冷却，熔融等，这种方法并非典型的球形结晶方法。

  13. 制备方法 • 溶液变化法 • 方法：良溶剂的饱和液与不良溶剂混合，产生晶体，然后加入架桥剂，产生聚结，形成球晶。 • 影响因素： 减弱晶体的聚结 1）搅拌速率增大 减小球晶的多孔性，增强抗碎性 2）晶浆密度增加 3）连续相粘度：影响晶体产品粒度

  14. 制备方法 • 类乳浊液溶剂扩散法 • 方法：药物溶于良溶剂中，将其饱和液与不良溶液混合，产生乳状液滴（良溶剂与不良溶剂可混溶），良溶剂与不良溶剂反向扩散，产生球状晶体。

  15. 制备方法 • 氨扩散系统法 • 氨水作为良溶剂与架桥剂，在不良溶剂中形成液滴，通过反扩散作用，不良溶剂进入到液滴中，产生沉淀，聚结成球。 • 用途：这种方法通常用于两性药物，因为传统的方法中，两性药物不易聚结。

  16. 制备方法 • 中和滴定法 • 方法：药物溶于碱溶液中，加入酸溶液，在酸溶液中含有聚合物和架桥剂；酸碱中和，产生沉淀，然后聚结成球。 • 甲糖宁和苯妥英两种药物是通过这种方法制备的。

  17. 制备方法 • 晶体共聚技术 • 这种方法是将药物与一种赋形剂或另一种药物一同结晶。 • 但药物分子与赋形剂间的物理化学性质的差异使得溶剂的选择变得困难。

  18. 影响因素 • 1，溶解度 • 2，搅拌强度与形式 • 3，系统温度 • 4，停留时间 • 5，架桥剂用量

  19. 表征 休止角 ≤30 ↑≥40 ↓ 1, 粉体性质 压缩/卡尔系数 ≤15 ↑≥25↓ Hausner ratio= ρ/ρ0 ≤1.25 ↑≥1.25↓ 2，脆性试验： 3，力学性质 4，润湿性：1，饱和液的密度测定；2，饱和液的界面张力测定；3，多孔性测定 5，溶解度 6，溶解速率 7，粒子大小和粒径分布 8，压缩行为分析：Heckel equation： 9，吸湿性研究：T，40±1℃；H，75±3%，进行质量分析。

  20. 谢谢大家

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