Chronické hepatitidy u dětí - přehled

1. Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail: volf@fnkv.cz

2. Chronická hepatitida . pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců ) . chronická perzistující hepatitida (CPH) . chronická aktivní hepatitida (CAH) . virová hepatitida . autoimunitní hepatitida . poléková hepatitida (ATB, INH, cytostatika )

3. Chronická hepatitida . granulomatozní hepatitida . nespecifická reaktivní hepatitida (IBD) . ostatní chronická jaterní onemocnění - deficit alfa-l- antitrypsinu, Wilsonova choroba, cystická fibroza, metabolické onemocnění . hepatopatie u kojených dětí

4. Chronická hepatitida C - celosvětový zdravotnický problém . HCV infikováno 175 mil. obyvatel . vysoký výskyt v USA - 4 mil. obyvatel . 8 - 10 tisíc úmrtí ročně (USA) . hlavní příčina chronických onemocnění jater ( cirhóza, karcinom ) . v České republice není cílený registr . počet infikovaných jedinců roste exponenciálně . v závislosti na parenterální aplikaci drog

5. Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus - tvořený asi 9500 nukleotidy . celý genom HCV je tvořen větším počtem genů, které mají různé funkce . genom HCV je nestabilní - vznik intragenomických mutací - různé virové kmeny . nutné vždy stanovit genotyp . průběh onemocnění HCV je přímo závislý na genotypu viru

6. Prevalence HBV • je v ČR 0,3% • v ČR hlášeno ročně 500 nových případů HBV • do chronicity přechází 5 – 10 % • HBV nepatří mezi běžné indikace jaterní transplantace • léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života • „cost effective“ – při splnění standardních postupů je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi

9. . odhad - u IUDHCV infekce v ČR - 7 000 infikovaných . ve zbývající populaci asi 5 000 infikovaných . v přepočtu 1 HCV infikovaný jedinec na 8 - 9 000 obyvatel . většina dlouhou dobu nediagnostikována - asymptomatický nebo mírný klinický nespecifický průběh ( časná fáze HCV ) . u více jak 2/3 infikovaných ireverzibilní změny jaterního parenchymu

10. .přirozený průběh neléčené HCV - zrádný a nepříznivý . bez ohledu na klinický průběh – prakticky vždy progrese z akutního stadia do chronického . u jedinců s nepříznivým genotypem 1 - průběh rychlý a riziko cirhózy a karcinomu zvýšené . intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných s rizikovými faktory

11. Rizikové faktory a rutinní testování : 1. i.v. aplikace drog 2. sexuální promiskuita, rizikové sexuální chování 3. krevní převody 4. vertikální přenos z matky na plod . až 90% nově diagnostikovaných HCV v přímé souvislosti s rizikovými faktory

12. Riziko růstu chronických komplikací (CDC): . jaterní dekompenzace o 279 % . jaterní cirhóza o 61 % . hepatocelulární karcinom o 68 % . indikace k transplantaci jater o 528 % . úmrtí o 223 %

13. Rozdílný pohled na management hepatitid B a C . klinicky vyznačené symptomy nemusejí korelovat se stupněm jaterního postižení . dlouhé časové období mezi přenosem infekce a rozvojem chronického jaterního postižení s komplikacemi (20- 30 let) . využití histologických, biochemických a virologických markerů v diagnostice a zhodnocení před a po terapii

14. Hladina aminotransferáz . diagnostický marker . marker hodnotící úspěšnost terapie . hladina aminotransferáz před léčbou nemá velký prognostický význam - často horší odpověď u pacientů s normálními hodnotami JT

15. Jaterní biopsie . nutné stanovení grading ( zánětlivá aktivita) a stading ( stupeň fibrózy ) . mírná forma ( bez fibrotických změn ) - nízké riziko rozvoje jaterní cirhózy do 20 let . těžká forma ( fibrotické změny ) - rozvoj jaterní cirhózy do 10 let . hodnocení podle Knodella nebo Ishaka

16. Chronická HBV

17. Chronická HCV

18. Hepatocelulární Ca

19. Virologie ( PCR ) . stanovení přítomnosti a hladiny viru . stanovení genotypu . monitorování během léčby . nepřímá závislost mezi hladinou viru a jaterní biopsií . hladina viru má zpočátku vyšší výpovědní hodnotu než JT

20. testy k průkazu protilátek v séru: • primární screening – Elisa – průkaz anti HCV- nevýhoda- a/ pozitivní až za 7-8 týdnů od primární infekce • b/ nízká citlivost u imunosuprimovaných jedinců • rekombinantní imunoblot ( RIBA ) – protilátky proti individuálním HCV antigenům – vyšší specifita

21. přímý kvalitativní průkaz HCV RNA • přímý kvalitativní průkaz HBV DNA • kombinace jednotlivých metod a interpretace výsledků

23. Chronická HBV • HbsAg pozitivní pacienti s perzistující aktivní virovou replikací ( HBV DNA v séru více jak 105 kopií / ml ) • HbsAg pozitivní pacienti s trvalým nebo dočasným útlumem replikace viru: • a/ koinfekce s virem hepatitidy D, HBV pod 103 kopií / ml • b/ koinfekce s virem hepatitidy C ( většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA )

24. Chronická HBV • c/ inaktivní nosiči HBsAg. HBV DNA v rozmezí 103 – 105 kopií / ml • d/ pacienti, u kterých se střídají fáze aktivní replikace a klidu – hlavně HBeAg-minus mutantní virus • Okultní HBV infekce – nelze prokázat HBsAg v séru, lze prokázat protilátky proti HBV ( anti HBc nebo anti HBs )

25. Infekce HBeAg-minus mutantním virem • velmi častá ve Středomoří a v Asii • v ČR výskyt asi v 10% • v důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV – netvoří se HBeAg – ale virus se aktivně replikuje • typické je střídání fází aktivní replikace a klidu

26. Cíl terapie • suprimovat replikaci viru než dojde k ireverzibilnímu postižení jater • iniciálním cílem je sérokonverze HBeAg/anti HBe a negativizace HBV DNA nebo HCV RNA a indukce remise jaterní choroby • konečným cílem je úplná eliminace viru a s tím spojená zábrana přechodu do cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu

27. Biologická aktivita interferonů . IFN jsou sekreční bílkoviny - součást imunitního systému . tvořeny lymfocyty, fibroblasty, neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami . podnětem přítomnost cizorodé nukleové kyseliny( virová infekce ), buňky ( nádory ) nebo antigenní molekuly (mikrobiální antigen)

28. Biologická aktivita interferonů . mechanismus účinku - navázáním INF na receptorové molekuly - kaskáda nitrobuněčných pochodů - ovlivnění aktivity genů a biologické funkce buněk a tkání . účinky protivirové, imunomodulační, antiproliferační a cytotoxické . přímý inhibiční vliv INF na tvorbu DNA a virových proteinů

29. Léčba . v posledních letech kombinovaná terapie ( centrálně registrována od roku 1999 ) jak u naivních tak u relabujících pacientů . nové technologické postupy - modifikace molekuly rekombinantního interferonu alfa připojením polyetylenglykolu ( PEG ) . vytvořena nová molekula - odlišné farmakokinetické parametry a vyšší protivirová aktivita

30. Léčba Příznivá odpověď na kombinovanou terapii: . HCV genotyp ( 2,3 lépe než 1 ) . virová zátěž - menší než 10 na 2 kopií/ml . věk pod 40 let . ženy

31. Pegylovaný interferon:Nový standard interferonovéléčby . konjugát interferonu alfa 2b a polyetylenglykolu (PEG) - mol. hm. 12kDa (pegintron)-40kDa(pegasys) . pegylací molekuly interferonu - a/zpomalení clearence b/prodloužení plazmatického poločasu ze 4 hod na 40 hod. c/ změna farmakodynamického profilu ( aplikace 1 x týdně )

32. . pegylace je standardní metoda ke zpomalení clearence účinné látky a snížení imunogenicity proteinových molekul . neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků . nemění sekundární ani terciární strukturu molekuly interferonu alfa - 2b . peg. interferon je rychle rozpustný, čirý, bezbarvý roztok

33. . spektrum, frekvence a závažnost nežádoucích účinků u Pegintronu je podobná jako u Intronu A . nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby . přímá závislost na koncentraci dávky . častější lokální zánětlivé reakce v místě podání u Pegintronu

34. Dávkování . 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů . při negativitě HCV RNA do 48 týdnů . redukce dávky - v případě výrazných nežádoucích účinků - snížit dávku o 50% . při přetrvávání nežádoucích účinků - vysadit

35. Ribavirin . syntetický purinový nukleosid - strukturálně podobný quanosinu . aktivní in vitro i in vivo proti širokému spektru DNA i RNA virů . intracelulární proces inhibice replikace viru . velmi dobře tolerován, potencionálně teratogenní

36. Ribavirin . komplikace - reverzibilní hemolytická anemie . účinný pouze při kombinované terapii . dávkování 1000 - 1200 mg / den p.o. . nemění farmakokinetické parametry Pegintronu

38. Lamivudin . nukleosidový analog - nitrobuněčně se biotransformuje na lamivudin - 5 - trifosfát . ukončuje syntézu řetězce viru hepatitidy B . velmi dobře se vstřebává ze střevní sliznice . v kombinaci se zidovudinem v léčbě HIV . nežádoucí účinky - bolesti hlavy, břicha, kašel, malátnost

39. Adefovir dipivoxil • dostupný pouze v USA v rámci studií • doporučená dávka – 10 mg 1 x denně • účinný i u pacientů HBeAg negativní mutanty • zatím nebyl prokázán vznik rezistence ani při dlouhodobém podávání • doba léčby nebyla jednoznačně stanovena

40. Interleukin 12 . cytokin s protinádorovou a imunomodulační účinností . produkován aktivovanými T lymfocyty . zvyšuje hladinu NK buněk, efektorových T lymfocytů - cytotoxické a cytolytické účinky . vedlejší účinky - zvýšená propustnost kapilár, hypotenze, horečka, nefrotoxicita

41. Gancyclovir . syntetický analog nukleosidu quaninu s tlumivým účinkem na herpetické viry . po průniku do buňky enzymaticky přeměněn na trifosfát - zastaví tvorbu DNA . vedlejší účinky- neutropenie, trombocytopenie, exantémy, bolesti hlavy, křeče, psychické poruchy

42. Hodnocení úspěšnosti léčby . kompletní odpověď: normalizace JT, negativní PCR, zlepšení histologického nálezu . částečná odpověď: snížení JT o více jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny

43. Hodnocení úspěšnosti léčby . žádná odpověď: snížení JT o méně jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny . progrese: vzestup JT včetně zhoršení ostatních parametrů

44. Hodnocení úspěšnosti léčby . biochemická odpověď až ve 33 % ne zcela odpovídá odpovědi virologické . úspěšnost léčby je rozhodující do 3. měsíce . nelze vždy brát za jediný cíl eradikaci viru . důležité je i zpomalení progrese onemocnění vzhledem k chronickým komplikacím

45. Finanční rozpočet léčby . l amp. Intron A - 700 Kč - týdně 3 x t.j. 2100 Kč - 48 týdnů terapie - 100 800 Kč . l amp. pegylovaného interferonu 7 000 Kč - 48 týdnů terapie - 336 000 Kč . l balení Ribavirinu 25 000 Kč/ l měsíc - t.j. 300 000 Kč . kombinace Intron A + Ribavirin - 400 800 Kč . kombinace Pegintron + Ribavirin - 636 000 Kč

46. Autoimunitní hepatitida . chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunními a autoimunními fenomény . výrazná tendence ke vzniku jaterní cirhózy . většinou postiženy mladé ženy . může být i u straších pacientů - spíše opožděná diagnostika

47. Autoimunitní hepatitida Výskyt . Skandinávie a Velká Británie - 20% chronických hepatitid . ČR 2-5% všech chronických hepatitid . Německo 17/100 000 obyvatel

48. Autoimunitní hepatitida Patogeneze . buňkami zprostředkované imunitní postižení hepatocytů . u geneticky disponovaných osob - působením faktorů zevního prostředí ( hepatitida A, EBV, HSV, morbilly ) . léčba interferonem . většinou je však spouštěcí mechanismusnejasný

50. Autoimunitní hepatitida Klinický průběh . od prakticky asymptomatické formy - těžká hepatitida s akutním začátkem a s fulminantím průběhem .nejčastější chronická hepatitida s tendencí přechodu do cirhózy . vždy od počátku chronický průběh . nespec. projevy - únava, artalgie, anorexie, sekundární amenorhoea