Calcium and Vitamin D in the Prevention and Treatment of Osteoporosis

1. Calcium and Vitamin D in the Prevention and Treatment of Osteoporosis From Basic to Advance ผศ.นพ.ศุภศิลป์ สุนทราภา ภาควิชาออร์โธปิดิกส์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 8 กุมภาพันธ์ 2545

2. Topic • Basic science of calcium • Basic science of vitamin D • Application and osteoporosis treatment

3. Topic • Basic science of calcium • Basic science of vitamin D • Application and osteoporotic treatment

4. Calcium • เป็นแร่ธาตุที่มีความสำคัญต่อร่างกายอย่างมาก ทำหน้าที่ต่างๆมากมายรวมทั้งทำให้กระดูกมีความแข็งแรง • 99% อยู่ในกระดูก • 1% อยู่ใน extracellular fluid

5. หน้าที่ของแคลเซียม 1. Nerve conduction 2. Blood clotting 3. Skeletal muscle contraction 4. Cardiac muscle contraction 5. Intracellular signal transduction

6. Optimal calcium requirements recommended by the National Institutes of Health Concensus Panel (JAMA 272:1942-8;1994)

7. Optimal calcium requirements recommended by the National Institutes of Health Concensus Panel (JAMA 272:1942-8)

9. ‘threshold nutrient’ [Ca]

10. (1000mg) Bone remodeling Intestinal absorption (1 Kg) Endogenously secreted calcium Calcium 1 mmol = 40 mg

11. ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมแคลเซียมของลำไส้ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมแคลเซียมของลำไส้ 1. ความยาวของตัวลำไส้เอง 2. ระยะเวลาที่อาหารอยู่ในลำไส้ 3. Calcium bioavailability 4. ปริมาณของแคลเซียมในลำไส้ 5. องค์ประกอบของแคลเซียม

12. ความยาวของลำไส้ • ลำไส้เล็กแบ่งเป็น 3 ส่วนคือ • Duodenum เป็นลำไส้เล็กส่วนต้น มีความยาวประมาณ 10-11 นิ้วฟุต (25-28 ซ.ม.) • Jejunum เป็นลำไส้เล็กส่วนถัดจาก duodenum มีความยาวประมาณ 8 ฟุต (2.4 เมตร) • Ileum เป็นลำไส้เล็กส่วนสุดท้ายก่อนจะต่อกับลำไส้ใหญ่ มีความยาวประมาณ 12 ฟุต (3.7 เมตร)

13. ระยะเวลาที่อาหารอยู่ในลำไส้ระยะเวลาที่อาหารอยู่ในลำไส้ • แคลเซียมที่รับประทานพร้อมอาหารจำนวนมากจะถูกดูดซึมได้มากกว่าแคลเซียมที่รับประทานกับอาหารน้อยๆ เช่นรับประทานนมตอนก่อนนอน แคลเซียมในนมจะถูกดูดซึมได้น้อยกว่ารับประทานนมพร้อมกับรับประทานอาหาร

14. Calcium bioavailability • Calcium bioavailability จากอาหาร หมายถึง ร้อยละของแคลเซียมที่ถูกดูดซึมและสามารถออกฤทธิ์ในร่างกาย • ความสามารถในการดูดซึมแคลเซียมขึ้นอยู่กับการละลายตัวของแคลเซียมในลำไส้ แคลเซียมที่ไม่ละลายจะไม่ถูกดูดซึม

15. ปริมาณของแคลเซียมในลำไส้ปริมาณของแคลเซียมในลำไส้ • ปริมาณของแคลเซียมในอาหารยิ่งมากการดูดซึมแบบ paracellular จะยิ่งเพิ่มขึ้น แต่การดูดซึมแบบ transcellular จะไม่เพิ่มขึ้น • เนื่องจาก Ca เป็น threshold nutrient ดังนั้นหากCa มีปริมาณสูงเกิน threshold การดูดซึมจะไม่เพิ่มขึ้น

16. จากรูปพบว่าอัตราการดูดซึมจะลดลงเมื่อปริมาณสูงขึ้น แต่ปริมาณแคลเซียมที่ถูกดูดซึมจริงจะเพิ่มขึ้น เช่นให้แคลเซียม 15 mg อัตราการดูดซึม 64% (9.6 mg) แต่หากให้แคลเซียม 500 mg อัตราการดูดซึมจะเป็น 28.6% (143 mg)

17. Mechanism of Calcium Absorption 1. Paracellular absorption (nonsaturable portion) 2. Trancellular absorption (saturable portion)

18. Paracellular absorption • เป็น simple diffusion ผ่าน tight junction ที่อยู่ระหว่างเซลล์ • สามารถเกิดขึ้นตลอดความยาวของลำไส้เล็ก • ในสัตว์ทดลองพบว่าร้อยละ 90 ของการดูดซึมทางลำไส้เป็นการดูดซึมแบบนี้

19. Tight junction Paracellular absorption

20. Trancellular absorption • เป็น active absorption ต้องอาศัยวิตามินดี • พบมากบริเวณ douodenum and upper jejunum • การดูดซึมโดยวิธีนี้ประกอบด้วย 3 ขั้นตอน 1. แคลเซียมผ่าน mucosal membrane 2. แคลเซียมผ่าน cytoplasm 3. แคลเซียมออกจากเซลล์ทาง serosal membrane

21. แคลเซียมผ่าน mucosal membrane • แคลเซียมผ่าน mucosal cell ได้ 2 วิธี ซึ่งทั้งสองวิธีนี้ต้องอาศัยวิตามินดี 1. โดย calcium binding protein 2. โดยวิธี “transcaltachia”

22. Calcium Entry the Cell Membrane 1 2.transcaltachia

23. แคลเซียมผ่าน cytoplasm • แคลเซียมสามารถข้ามผ่าน cytoplasm โดยวิธี 1. ถูกจับและพาไปโดย calcium binding protein 2. ถูกดูดเข้าไปอยู่ใน vesicle ของ mitochondria, Golgi complex และ endoplasmic reticulum 3. Transcaltachia (วิธีนี้สามารถเกิดขึ้นได้ภายใน 3 นาทีภายหลังจากได้รับวิตามินดี)

24. Intracellular movement of calcium transcaltachia

25. แคลเซียมออกจากเซลล์ทาง serosal membrane แคลเซียมออกจากเซลล์ได้หลายทางคือ 1. ผ่านทาง calcium channel 2.* ผ่านทาง ATP-dependent calcium pump 3. ผ่านทาง sodium/calcium exchanger 4. ผ่านทาง sodium/potassium pump * หมายถึงแคลเซียมส่วนใหญ่จะขับออกจากเซลล์โดยวิธีนี้ โดยพบว่า pump นี้จะอยู่ที่ basolateral membrane ของ epithelial cell • วิตามินดี เพิ่มความเร็วของการขับแคลเซียมออกจากเซลล์

26. Calcium Extrusion

27. องค์ประกอบของแคลเซียมองค์ประกอบของแคลเซียม

28. ตัวอย่างองค์ประกอบแคลเซียมของยาบางชนิดตัวอย่างองค์ประกอบแคลเซียมของยาบางชนิด • Calcium-D-Redoxon • Calcium carbonate- 625 mg • Pure calcium = 250 mg (625*0.4) • Cal-D-Vita • Calcium carbonate - 1500 mg • Pure calcium = 600 mg (1500*0.4)

29. การดูดซึมยาแคลเซียมจะมากน้อยเพียงใดขึ้นกับ 2 ปัจจัยใหญ่ๆคือ 1. การแตกตัวของเม็ดยา (disintegration) 2. การละลายตัวของยาในกระเพาะและลำไส้ (dissolotion)

30. Standard USP procedures: • ยาควรจะแตกตัวได้หมดภายใน 30 นาทีในสารละลายที่เลียนแบบกระเพาะอาหาร • First-case USP standards: • ร้อยละ 75 ของยาจะต้องละลายตัวได้ภายใน 45 นาที

32. Stomach 1-2 Duodenum 3-4 Jejunum proximal 6 middle 7.6 Ileum >7

33. อัตราการดูดซึมแคลเซียมที่ duodenum สูงสุดเนื่องจาก duodenum มี pH ต่ำ และยังมีการดูดซึมแบบ active absorption • ปริมาณการดูดซึมแคลเซียมที่ ileum จะมากน้อยเพียงใดขึ้นกับชนิดของแคลเซียมที่รับประทานเข้าไป

34. Topic • Basic science of calcium • Basic science of vitamin D • Application and osteoporotic treatment

35. แหล่งสำคัญของวิตามินดีได้มาจากแหล่งสำคัญของวิตามินดีได้มาจาก 1. อาหาร (น้ำมันตับปลา ปลาไหล ปลา salmon น้ำนมเสริมวิตามินดี) 2. ได้จากการสังเคราะห์วิตามินดีที่ผิวหนังโดยแสงแดด • ส่วนใหญ่ของวิตามินดีที่มนุษย์ได้รับมาจากการสังเคราะห์ทางผิวหนังโดยแสงแดด

36. หน้าที่ของวิตามินดี 1. ส่งเสริมให้มีการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้เข้าสู่กระแสเลือด (โดยเพิ่ม active absorption of calcium ที่ duodenum and upper jejunum)

37. 2. ส่งเสริมให้มีการสะสมแคลเซียมเข้าในกระดูก ช่วยให้กระดูกมีการเจริญเติบโต และเกิด mineralization - Osteoblast มี receptor ต่อวิตามินดี โดยวิตามินดีจะกระตุ้นให้ osteoblast สร้าง osteocalcin, osteopontin และหลั่ง local factor กระตุ้น osteoclast ให้มีฤทธิ์และเพิ่มจำนวนเพื่อสลายกระดูกในขบวนการ bone remodeling

38. 3. ต่อระดับแคลเซียมในกระแสเลือด • เมื่อแคลเซียมในกระแสเลือดลดลงจะกระตุ้นให้มีการเพิ่มขึ้นของ PTH และ active form ของวิตามินดี 4. ยับยั้งการหลั่งของ PTH • พบว่า ต่อม parathyroid มี receptor ต่อวิตามินดี เมื่อ จับกันแล้วจะยับยั้งการหลั่งของ PTH 5. ทำให้กล้ามเนื้อมีความแข็งแรงขึ้น

39. การออกฤทธิ์ของวิตามินดีการออกฤทธิ์ของวิตามินดี • วิตามินดีสามารถออกฤทธิ์ได้ 2 ทาง 1. ออกฤทธิ์โดยผ่านยีน 2. ออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านยีน

40. การออกฤทธิ์โดยผ่านยีน • VDR (vitamin D receptor protein) เป็นโปรตีนที่อยู่ในตระกูล steroid/ thyroid hormone receptor • พบได้ที่ nucleus บางครั้งพบได้ที่ cytoplasm • เมื่อจับกับวิตามินดีจะกลายเป็น hormone receptor complex ซึ่งจะจับกับ DNA บริเวณ vitamin D response elements (VDRE) และสร้าง osteocalcin, osteopontin and calcium binding protein เป็นต้น

42. Osteocalcin และ osteopontin สร้างจาก osteoblast • calcium binding protein (CBP) สร้างจาก mucosal cell ของลำไส้เล็ก • CBP จะเกี่ยวข้องกับ active transport ของ Ca ผ่าน mucosal cell ของลำไส้

43. การออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านยีนการออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านยีน • บางครั้งเรียก rapid response หรือ transcaltachia • ใช้เวลาในการตอบสนองเพียงไม่กี่นาที • ภายหลังได้รับวิตามินดีเพียงไม่กี่นาที พบว่า เกิดการเปลี่ยนแปลงของระดับ pH และความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์

44. สังเคราะห์วิตามินดีที่ผิวหนังโดยแสงแดดสังเคราะห์วิตามินดีที่ผิวหนังโดยแสงแดด • 7-dehydrocholesterol จัดเป็น provitamin อยู่ที่ผิวหนังส่วนใต้ epidermis • Provitamin D3 ที่อยู่ในชั้น epidermis จะอยู่บริเวณ stratum basale และ stratum spinosum • รังสี UV-B (290-315 nm) จะเปลี่ยน provitamin D ไปเป็น previtamin D และเมื่อได้รับความร้อนจากร่างกาย previtamin D จะเปลี่ยนไปเป็น vitamin D • Vitamin D จะเข้าสู่กระแสเลือดและจะมี half life ประมาณ 24 ช.ม.

45. 80% of UV-B จะถูกดูดซึมในชั้นของ epidermis • 80-90% ของ previtamin D3 จะพบที่ชั้นของ epidermis ในชั้น stratum germinativum น้อยกว่า 20% พบที่ชั้น dermis • Previtamin D3 จะถูกเปลี่ยนเป็น vitamin D3 โดยอุณหภูมิร่างกาย และถูกนำเข้าสู่กระแสเลือดโดย vitamin D-binding protein

46. UV-A UV-B Visible and infrared 4 1. Stratum corneum 2. Stratum lucidum 3. Stratum granulosum 4. Stratum spinosum 5. Basilar layer (Stratum basale) (4+5 = Stratum germinativum) 6. Dermal papilla 7. Cell with keratolyalin granules 8. Cells of the stratum spinosum 9. Intercellular bridge 10. Desquamating layer 11. Secretion through the duct of sweat gland (sudoriferous gland) 12. Cell in mitosis 13. Tactile corpuscle (Meissner’s corpuscle) 14. Dermal papillae 15. Dermis

47. แสงอาทิตย์และผิวหนังต่อการสังเคราะห์วิตามินดีแสงอาทิตย์และผิวหนังต่อการสังเคราะห์วิตามินดี SUN 0.7-3000 nm. 100 Km. < =175 nm. 15-30 km. E > 175 - 290 nm. Stratosphere

48. ความเข้มของรังสีแต่ละชนิดและช่วงคลื่นที่ตกกระทบผิวโลกความเข้มของรังสีแต่ละชนิดและช่วงคลื่นที่ตกกระทบผิวโลก UV-A (320-400 nm.) 4.9% UV-B(290-320 nm.) 0.1% Visible-light(400-800 nm.) 39% Infrared (>800 nm.) 56%

49. ที่ Boston (ละติจูด 42 องศาเหนือ) เพียงแค่หน้าและแขนรับแสงอาทิตย์ช่วงเที่ยงวัน ประมาณ 15-20 นาที ผิวหนังจะสร้างไวตามินดีประมาณ 200 IU ซึ่งเพียงพอต่อความต้องการในแต่ละวัน • ผู้สูงอายุต้องใช้เวลานานกว่าคนหนุ่มสาวประมาณ 2 เท่า

50. ปัจจัยที่ควบคุมการสังเคราะห์ไวตามินดีที่ผิวหนังปัจจัยที่ควบคุมการสังเคราะห์ไวตามินดีที่ผิวหนัง • 1. ปริมาณของ provitamin D3 ที่ผิวหนัง • 2. Skin pigmentation • 3. ครีมกันแดด • 4. ความเข้มของ UV-B ที่ส่องกระทบผิวหนัง (ขึ้นกับละติจูดที่ผู้นั้นอาศัยอยู่, เวลาและฤดูกาล)