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Esteban Gonzalez Ballerga

22o Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis virales. Lunes 21 y Martes 22 de OCTUBRE de 2013. Hotel Garden Park. San Miguel de Tucumán. “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control II”. Tratamiento actual y futuro de la Hepatitis B:

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Presentation Transcript

  1. 22o Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis virales. Lunes 21 y Martes 22 de OCTUBRE de 2013. Hotel Garden Park. San Miguel de Tucumán. “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control II” Tratamiento actual y futuro de la Hepatitis B: ¿Debemos tratar inmunotolerantes? ¿Será factible la combinación de esquemas terapéuticos (PEG INF + nuevos análogos) ? ¿Podremos acortar la duración del tratamiento?. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires

  2. Introducción: • Consignas: • Breves Conclusiones:

  3. Introducción: • Consignas: • Breves Conclusiones:

  4. Hepatitis B Dimensión del problema en Argentina • 15% de las hepatitis fulminantes en adultos F. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001 • 10-20% de las hepatitis crónicas • 13% de los HCC Fassio et al, Acta GastroenterolLatinoamer 2009 • ~5% de los trasplanteshepáticosporcirrosis • INCUCAI

  5. Infección crónica HBV. Fases Inmuno- Immuno- Baja replicación Reactivación eliminación tolerancia HBeAg (-) / anti HBe (+) HBeAg (+) >105 cp/ml HBV DNA <104 cp/ml 109–1010 cp/ml 107–108 cp/ml ALT Normal / HC leve Normal/ HC leve HC mod-severa HC mod-severa Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Hepatitis Crónica HBeAg (+) Hepatitis Crónica HBeAg (-) ICI

  6. Infección crónica HBV. Fases Inmuno- Immuno- Baja replicación Reactivación eliminación tolerancia HBeAg (-) / anti HBe (+) HBeAg (+) >105 cp/ml HBV DNA <104 cp/ml HBV DNA 109–1010 cp/ml 107–108 cp/ml ALT ALT Normal / HC leve Normal/ HC leve HC mod-severa HC mod-severa Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Hepatitis Crónica HBeAg (+) Hepatitis Crónica HBeAg (-) ICI

  7. Peginterferónalfa Entecavir Tenofovir Guíasactuales. Fármacos de primera línea EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 57:167–185.

  8. ¿Cómo actúan PEG IFN y ANs? ANs • Objetivo intraterapéutico • Supresión viral • Supresión Mantenida • Por la terapia continua • Terapiaa largo plazo(potencialmente, toda la vida) PEG IFN • Ojetivo Postratamiento • Control inmune y • pérdida del HBsAg • RespuestaSostenida • Efectoinmuno-modulador y antiviral • Terapia de duraciónlimitada

  9. Tratamiento de la hepatitis crónica B. Factores en la elección EASL. J Hepatol2009;50:227-242. LiawYF et al. Liver Int2013;2:137-150. LokAS et al. Hepatology2009;50:661-662.

  10. Factorespredictivos de seroconversión a la terapia con PEG IFN • Jóvenesy sexofemenino • HAI ≥2 • HBV DNAbajo (<2 x 108 UI/ml) • ALT aumentada (>2-5 xLSN) • HAI: METAVIR A≥2 • Genotipos HBV A o B > C o D • IL28B CC • IL28B CC vs. CT-TT = AA vs. AG-GG (B2) Sonneveld MJ et al. EASL 2011. EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 57:167–185. Dusheiko G. Liver Int2013;2:137-150.Lampertico P et al. Liver Int2013;2:157-163.

  11. Incidencia acumulada de resistencia HBV 70% 67% 49% 38% 29% 22% 18% 11% 0.5% 1.2% 4% 3% 1.2% 1.2% 0.2% 0% 100 90 80 Año1 70 Año2 Año3 60 Año4 50 Año5 40 30 24% 20 10 0% 0 LVD ADV ETV LdT TDF Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276-1282; Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-1751; 3. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-2578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-495. 5. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359:2442-2455; 6. Snow-Lampart A, et al. Hepatology 2008;48(suppl.): 745A.

  12. ETV en la práctica clínica Lampertico P & Liaw YF. Gut 2012

  13. TDF en la práctica clínica Lampertico P & Liaw YF. Gut 2012

  14. HBV: Tratamiento en pacientes HBeAg (+) • Hasta 12 meses luego de la seroconversión del HBeAg a • anti-HBe y en ausencia de • HBV DNA sérico Fainboim H et al. ActaGastroenterolLatinoam 2013

  15. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA SEROLÓGICA Y VIROLÓGICA POSTRATAMIENTO CON ENTECAVIR EN PACIENTES NAÏVE CON HEPATITIS B CRÓNICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Ridruejo E1,2, Marciano S3, Galdame O3, Reggiardo MV4, Muñoz AE5, Adrover R6, Cocozzella D6, Fernandez N7, Estepo C8, Mendizábal M2, Romero GA5, Levi D5, Schroder T8, Paz S8, Fainboim H8, Mandó OG1, Gadano AC3, Silva MO2. 1Sección Hepatología, Departamento de Medicina, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 2Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. Pilar. Prov. de Buenos Aires. 3Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 4Unidad de Hepatología, Hospital Provincial del Centenario/Sanatorio Americano. Rosario. Prov. de Santa Fe. 5Sección de Hepatología, Hospital Dr. Carlos B. Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 6Centro de Hepatología. La Plata. Prov. de Buenos Aires. 7Sección de Hepatología, Hospital Británico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 8Unidad de Hepatología, Hospital Francisco J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

  16. Conclusión • Luego de la suspensión del tratamiento con ETV la seroconversión HBsAg/antiHBs se mantuvo en el 100%, la seroconversión HBeAg/antiHBe en el 90%, y la eliminación del HBV DNA en el 74% de los casos. • Negativización HBeAg antes de la semana 48 disminuye posibilidad de recaída del HBV DNA. • Debe vigilarse la recaída del HBV DNA en pacientes HBeAg + que suspenden el tratamiento.

  17. HBV: Tratamiento en pacientes HBeAg (-) • Hasta negativización • sostenida del HBsAg Fainboim H et al. Acta Gastroenterol Latinoam 2013

  18. 37/47 pacientes HBV DNA <1000 copies/mL con ADV durante 4–5 años 33/37 pacientesaceptandiscontinuar el tratamiento con un seguimiento Background Adapted from Hadziyannis S, et al. 57th AASLD Meeting, October 27-31, 2006, Boston, USA. Oral 114. Hepatol. 2006;44(suppl. 1):67A; Adapted from Hadziyannis S, et al. 44th EASL Meeting, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50(suppl. 1):S9-10.

  19. HBV DNA en el follow-up (22 meses) HBV DNA >10,000 copies/mL HBV DNA <10,000 copies/mL HBV DNA undetectable • Incluia3 ptesHBsAg(-) el fin de tratamiento 100 21 30 33 33 80 43 44 60 17 Proportion of patients (%) 33 100 14 40 31 40 79 50 43 20 34 30 25 0 0 1 2 6 12 18 22 Follow-up meses Adapted from Hadziyannis S, et al. 57th AASLD Meeting, October 27-31, 2006, Boston, USA. Oral 114. Hepatol. 2006;44(suppl. 1):67A.

  20. Relapses y Respuestasostenidadurante el follow-up Relapsers Responders 30 18 22 26 20 33 Patients (N=33) 10 15 11 7 0 0 1 2 3 4 años Adapted from Hadziyannis S, et al. 44th EASL Meeting, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50(suppl. 1):S9-10.

  21. ¿Tratamientoinicial de acuerdo a lascaracteristicas del paciente ? ? Interferon (Peg) Nucleos(t)idos

  22. Tratamientoinicial de acuerdo a lascaracteristicas del paciente ? Interferon (Peg) Nucleos(t)idos • Cualquier edad • Cualquier HBV DNA • Cualquier ALT basal • Genotipo indistinto • Cirrosis compensada o • descompensada • Quimioterapia, embarazo, • HIV, trasplante… • Joven y motivado • Sin comorbilidades • HBV DNA < 109 cp/ml • ALT basal > 3 LSN • Genotipo A o B • Sin cirrosis Perrillo, Hepatology 2006

  23. Introducción: • Consignas: • Breves Conclusiones:

  24. Alejarse de la guía, nos acerca al error.

  25. Pacientes en fase de inmunotolerancia • Asiáticos, con infección en período perinatal • Jóvenes • HBeAg positivo • Elevados niveles de HBV DNA sérico • AST/ALT persistentemente normales • Actividad necroinflamatoria mínima • ¿Biopsia hepática después de los 40 años? ¿Actividad inflamatoria y/o fibrosis significativas?

  26. Inmunotorerancia: Tresposiblesconductas: • Observación • ¿Tratamiento? • ¿Biopsiay decision sobre el resultado de la misma ? 1AASLD 2EASL 3APASL

  27. ¿Iniciodel Tratamiento en la fase de Inmuno-tolerancia ? • Consideraciones a favor • Evitaprogresiónde la fibrosis en período “asintomatico” • Evitadiseminación de la enfermedad • Consideraciones en contra • Tratamientoinnecesario en la mayoría de los pacientes • Posibilidad de desarrollo de resistencia (Nuc) • Malasrespuestas (IFN) • Costo 1AASLD 2EASL 3APASL

  28. Por ahora, sin cambios.

  29. PEG-IFN alfa 2a HBeAg (+) Neptune Study N=136 PEG-IFN alfa-2a 180 µg Follow-up PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up N=136 72 0 48 PEG-IFN 180 µ Follow-up N=136 Follow-up PEG-IFN 90 µg N=140 0 24 48 36% 40 26% 30 23% HBeAg seroconversión 20 14% 10 90 /24 180 /24 90 /48 180 /48 0 PEG-IFN α-2a 180 ugpor 48 sem Liawet al. Shorterduration and lower doses of peginterferon alfa-2a are associatedwith inferior HBeAgseroconversionrates in HBV genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591–9.

  30. Se recomienda usar 96 sem vs 48.

  31. Predicción de la respuesta a la terapiasegún los niveles del HBsAg

  32. Respuestaterapéutica de acuerdo a los niveles de HBsAg Identificarrespondedores (VPP) Identificarno respondedores(VPN) Cambiar la estrategia Suspender PEG IFN (¿O agregar un AN?) Continuar la terapia Motivar al paciente

  33. ¿Porque la titulación del nivel de HBsAg tiene valor en el monitoreo de HBV? Los niveles séricos del HBsAg reflejan la actividad transcripcional del cccDNA y brindan información complementaria para el monitoreo del HBV DNA

  34. Niveles de HBs Ag en la semana 12 de tratamiento con Peginterferon y respuesta al tratamiento VPN: valor predictivo negativo VPP: valor predictivo positivo * Respuesta definida de manera diferente en los diversos estudios Janssen H., Sonneveld M. 2012

  35. Niveles de HBs Ag en la semana 12 de tratamiento con Peginterferon y respuesta al tratamiento VPN: valor predictivo negativo VPP: valor predictivo positivo * Respuesta definida de manera diferente en los diversos estudios Janssen H., Sonneveld M. 2012

  36. Niveles del HBsAg en la evaluación de la terapia Identificar respondedores (VPP) Identificarno respondedores(VPN) • Semana12 • HBeAg (+) • HBsAg <20.000 UI/ml • HBeAg (-) • Descenso>10% del HBsAg (semana24 paragenotipo D) • Semana12 • HBeAg (+) • HBsAg >20.000 UI/ml • Sin descenso del HBsAg • HBeAg (-) (geno D) • Sin descenso del HBsAgDescenso<2log10 del HBV DNA

  37. Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

  38. Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

  39. Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo La asociación Peg + LAM fue mas potente al inhibir la replicación viral, pero no en la RVS en HBeAg (+) y (-). La asociación Peg + TVD presento alta potencia, pero desarrollo polineuropatia severa como efecto adverso. En HBeAg(+), las publicaciones con PEG+ADF mostraron mejor resultados que la monoterapia. No mostraron ventajas en HBeAg(-). En HBeAg(+)(-), se encuentra en marcha un estudio (TNF 149) sobre la combinación PEG+ TNF. En HBeAg(+), se encuentra en marcha estudio (ARES) sobre la combinación PEG+ ETV, con resultados preliminares alentadores Piccolo. A randomizedcontrolled trial of pegylatedinterferon α2a plus adefovirdipivoxilfor hepatitis B e antigen-negativechronic hepatitis B. AntivirTher2009. Marcellin. ,Journal of Hepatology 2010 vol. 52 | S1–S21 ShengJ A novel combinationregimen of peginterferon alfa-2a and entecavirresults in sustained post-treatmentHBsAgclearance in HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB). Hepatology 2011;

  40. Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo La asociación Peg + LAM fue mas potente al inhibir la replicación pero no en la RVS en HBeAg (+) y (-). Sin ventajas contundentes sobre la monoterapia La asociación Peg + TVD presento alta potencia, pero desarrollo severa polineuropatia como efecto adverso. En HBeAg(+), las publicaciones con PEG+ADF mostraron mejor resultados que la monoterapia. No mostraron ventajas en HBeAg(-) Lampertico. 10 TH internationalmeetingontherapy in liverdiseases. 2013 . Marcellin. ,Journal of Hepatology 2010 vol. 52 | S1–S21

  41. Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

  42. Peg-IFN, NUC o ambos Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC Se publicaron experiencias sobre pacientes con tenían buena respuesta virológica con NUC, HBeAg (+) (-). A estos se agrego PEG.( estudios con escasos pacientes) Los resultados no muestran beneficios contundentes de la asociación sobre la monoterapia. En HBeAg(+), se encuentra en marcha un estudio (ARES) sobre la combinación PEG+ ETV, con resultados preliminares alentadores

  43. Peg-IFN, NUC o ambos Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC Se publicaron experiencias sobre pacientes con tenían buena respuesta virológica con NUC, HBeAg (+) (-) sin consolidar respuesta serológica. A estos se agrego PEG.(3 estudio con escasos pacientes) Los resultados no muestran beneficios contundentes de la asociación sobre la monoterapia.

  44. Peg + NUC • Eficacia del PEG: no logra aumentar la RVs. • Mejorar la respuesta serológica de NUC : hay alguna evidencia ,con datos poco robustos. • Las combinaciones PEG+ NUC todavía están en el terreno de la investigacióny no de la practica diaria.

  45. Introducción: • Consignas: • Breves Conclusiones:

  46. Conclusiones • En la inmunotolerancia los pacientes deben ser observados, en los casos de larga evolución es necesario evaluar la fibrosis. • La terapia guiada por la respuesta, ayudaria a • no realizar tratamientos innecesarios. (VPN sem 12). • Sumar PEG-IFN + NUC aun no mostro ventaja sobre el SOC. Estudios on going tendrian resultados alentadores.

  47. Conclusiones • Acortar el tiempo de tratamiento con PEG-IFN no demostróbeneficio . • Llevar a 96 sem el tratamiento con PEG-IFN en HBeAg (-) demostro ser más efectivo. • ETV y TNF demostraron ser eficaces y seguros en la vida real.

  48. MUCHAS GRACIAS

  49. HBeAg(+): HBsAg en la semana 12 tienefuerte VPN 202 HBeAg+ patients PEG-IFN-2b ± LAM Cualquierdisminución del HBsAg (log IU/mL) SI 139 (69%) NO 63 (31%) Respuesta* semana 78 SI 35 (25%) NO 104 (75%) NO 61 (97%) SI 2 (3%) SI 17 (12%) NO 63 (100%) Pérdida del HBsAg semana 78 *Response: HBeAg cleared & HBV DNA <10,000 cp/mL Sonneveld et al. Hepatology 2010

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